内镜超声引导下腹腔神经丛放射术与阻滞术治疗晚期胰腺癌腹痛的疗效比较

彭立嗣 王凯旋 金震东 郭杰芳 王东 陈洁 李兆申

晚期胰腺癌疼痛持续而顽固，严重影响患者的生活质量，因此良好的疼痛管理是胰腺癌姑息性治疗的主要目标之一。临床上常用阿片类镇痛药缓解疼痛，但药物成瘾性、不良反应及止痛效果差等限制了其应用。目前非药物疗法主要包括腹腔神经丛阻滞术(celiac plexus neurolysis，CPN)和腹腔神经丛放射术(celiac plexus radiation，CPR)。CPN常用的神经破坏剂为无水乙醇，无水乙醇有促进组织凝固和神经纤维脱髓鞘的作用，可破坏神经节及神经纤维，中断痛觉通路[1]。CPR主要采用125I粒子植入，通过近距离照射腹腔神经节诱导神经元凋亡达到止痛效果[2]。本研究回顾性分析20例行内镜超声(EUS)引导下CPN(EUS-CPN)和23例行EUS-CPR的胰腺癌患者临床资料，比较两种方法在缓解晚期胰腺癌腹痛的程度、持续时间及安全性方面的差异。

资料与方法

一、器械

Olympus GF-UC240P-AL5型纵轴超声穿刺镜，COOK公司超声活检针(ECHO-3-22)，COOK公司EUS专用穿刺针(19T)，美国Mick Radio2nuclear公司Mick枪。125I粒子由上海欣科医药有限公司生产，单颗放射活度为2.59×106Bq，粒子的消毒与安装详见参考文献[3]。

二、临床资料及分组

收集2017年1月至2018年4月间第二军医大学长海医院收治的43例伴有中重度腹痛的晚期胰腺癌患者的临床资料，诊断均经EUS下细针穿刺细胞学或组织学病理证实。其中20例接受EUS引导下CPN，纳入CPN组；23例接受EUS引导下CPR，纳入CPR组。

三、操作过程及术后处理

CPN组患者术前禁食、水6 h，静脉输注0.9%氯化钠500～1 000 ml。患者取左侧卧位，丙泊酚静脉麻醉，进镜至近贲门处即转成超声模式，找到胸主动脉后循胸主动脉继续进镜至胃内，当超声图上出现血管的第一个分叉即为腹腔动脉干。调整超声探头方向测量穿刺距离，采用血流多普勒避开血管。经活检孔道插入活检针，负压持续吸引下进行穿刺，到达靶部位后采用双侧法在腹腔干两侧各注入0.75%布比卡因5 ml、无水乙醇10 ml。术后禁食24 h，补液支持，术中及术后3 d静脉输注盐酸环丙沙星400 mg。监测血压、脉搏、呼吸、体温等生命体征。

CPR组患者术前准备同CPN组。术者及助手穿铅衣、铅围脖进行内镜操作。EUS下计算并测量腹腔神经节的数目及大小，具体操作见参考文献[4]。初定<0.8 cm的神经节植入2枚粒子，≥0.8 cm的神经节植入4枚粒子。同上述方法测量穿刺距离，负压持续吸引下进行穿刺，到达靶部位后拔出穿刺针针芯，用粒子枪释放粒子，通过针芯送入粒子至靶部位，穿刺完毕，拔出穿刺针。同法重复种植粒子。术后处理同CPN组。

四、观察指标

记录患者术前腹痛程度及硫酸吗啡控释片(美施康定)使用量。记录与手术相关的出血、穿孔、发热、腹泻、体位性低血压等并发症发生情况。术后每周电话记录患者腹痛程度及硫酸吗啡控释片使用量，随访至术后12周。

腹痛程度采用国际标准的Scott-Huskisson疼痛视觉模拟评分(visual analog scale, VAS)系统[5]：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为剧烈难以忍受的疼痛。疼痛完全缓解定义为VAS评分为0，疼痛部分缓解为VAS评分减少3分或3分以上，疼痛无缓解为VAS评分减少3分以内或升高。

镇痛药物的平均消耗量换算成每日口服的吗啡量，以mg为单位[5]。

五、统计学处理

结 果

一、CPN组与CPR组患者的一般情况比较

CPN组20例患者中男性10例，女性10例，平均年龄(64±11)岁；病灶位于胰头部7例(35%)，胰体尾部13例(65%)；TNM分期9例为Ⅲ期，11例为Ⅳ期。CPR组23例患者中男性14例，女性9例，平均年龄(64±12)岁；病灶位于胰头部8例(35%)，胰体尾部15例(65%)；TNM分期7例为Ⅲ期，16例为Ⅳ期。两组患者的性别(χ2=0.512)、年龄(t=-0.078)、肿瘤部位(χ2<0.0001)、肿瘤分期(χ2=0.971)的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性。

二、CPN组与CPR组手术前后VAS评分及硫酸吗啡控释片使用量比较

CPN组患者术前平均VAS评分为5.5(4～8)分，硫酸吗啡控释片使用量为52.5(40～90)mg。术后1周15例(75.0%)腹痛部分缓解，4例(20.0%)腹痛加重，平均持续时间3(2～5)d，其中2例需要增加硫酸吗啡控释片剂量，总体上患者VAS评分下降至3.0(1～7)分，硫酸吗啡控释片减少至30.0(10～70)mg，与术前比较差异均有统计学意义(P值均为0.001)。术后2周起患者VAS评分逐渐增高，8、12周均达5.0(1～8)分；术后2周后硫酸吗啡控释片使用量开始增加，8、12周均为50.0(10～90)mg。术后8、12周的VAS评分及硫酸吗啡控释片使用量虽仍低于术前，但差异无统计学意义。

CPR组患者术前平均VAS评分为6.0(4～9)分，硫酸吗啡控释片使用量为55.0(40～100)mg。术后1周无1例腹痛缓解，且有3例(13.0%)腹痛加重，平均持续时间8.5(7～10)d，其中2例需要增加硫酸吗啡控释片剂量，总体上患者VAS评分增高到7.0(4～9)分，硫酸吗啡控释片使用量增加到60.0 mg，但与术前比较差异均无统计学意义。术后2周患者VAS评分降到5.0(1～8)分，4、8、12周均为3.0(1～6)分；术后2、4、8、12周硫酸吗啡控释片使用量分别降至50.0(20～80)、30.0(10～50)、25.0(10～40)、30.0(10～60)mg。术后VAS评分及硫酸吗啡控释片使用量均低于术前，差异均有统计学意义(P值均<0.0001)。

三、术后CPN组与CPR组患者较术前VAS评分降低程度、硫酸吗啡控释片使用量减少程度及腹痛部分缓解率的组间比较

术后2周CPN组患者VAS分值下降了3.0分，吗啡用量减少了30 mg，腹痛部分缓解率为70.0%，均与CPR组的2.0分、10 mg、4.3%差异有统计学意义(表1)；而术后4、8、12周，CPR组患者较术前VAS评分下降程度及硫酸吗啡控释片使用量减少程度均显著高于CPN组(表1)。本研究无1例患者达到腹痛完全缓解，但术后4周起，CPR组患者腹痛部分缓解率显著高于CPN组，差异有统计学意义(表1)。

四、CPN组与CPR组患者不良反应发生情况

CPN组患者中2例(10%，95%CI1%～32%)发生腹泻；CPR组患者中4例(21.7%，95%CI5%～39%)发生便秘，2例(8.7%，95%CI：1%～28%)发生恶心呕吐，经对症处理后均能缓解。两组患者均未发生内镜操作相关并发症，也未发生截瘫、心律失常、低血压等严重并发症。

讨 论

胰腺癌性疼痛是影响患者生活质量的主要原因，临床上常使用阿片类镇痛药物，但易成瘾，且不良反应大，患者难以耐受。胰腺癌性疼痛是通过腹腔神经节换元后再上传中枢，因此CPN或CPR术可通过阻断感觉神经的传导而达到镇痛目的[6]。理论上CPR或CPN术可破坏腹腔神经节，而神经元不可再生，疗效理应持久，但相关研究表明EUS-CPN镇痛作用仅能维持8～12周，原因尚不明确[7-8]。虽然这两种治疗方法在临床上开始应用推广，但两种方法的比较鲜见文献报道。

表1CPN组和CPR组患者术后VAS评分降低程度、吗啡用量减少程度及腹痛部分缓解率的比较

组别例数VAS评分(分)术后2周术后4周术后8周术后12周CPN组203.0(0～4)2.0(0～4) 0(0～4) 0(0～5)CPR组232.0(0～4)3.0(0～6)4.0(0～6)3.0(0～6)Z值-2.566-1.990-4.865-4.544P值 0.010 0.047<0.0001<0.0001组别例数硫酸吗啡控释片使用量(mg)术后2周术后4周术后8周术后12周CPN组2030(0～60)27.5(0～40)0(0～45)0(0～50)CPR组2310(0～40) 35(0～70)35(10～75)30(10～70)Z值-2.840-2.362-4.757-4.613P值 0.005 0.018<0.0001<0.0001组别例数腹痛部分缓解率(%)术后2周术后4周术后8周术后12周CPN组2070.0(14/20)35.0(7/20)15.0(3/20)15.0(3/20)CPR组234.3(1/23)65.2(15/23)78.3(18/23)69.6(16/23)χ2值17.5123.90917.13412.915P值<0.00010.048<0.0001<0.0001

本研究结果显示，术后1周CPN组已有75%患者疼痛部分缓解，而CPR组无1例出现疼痛缓解；术后2周CPN组VAS评分的下降程度及硫酸吗啡控释片使用量的减少程度也显著优于CPR组，提示CPN治疗起效早于CPR。但随着时间延长，术后4、8、12周，CPR组患者较术前VAS评分下降、硫酸吗啡控释片使用量减少程度及腹痛部分缓解率均显著高于CPN组，即长期来看，CPR组的止痛效果优于CPN组，持续时间更长，且CPN组的VAS评分及吗啡止痛药使用量在术后8周基本已回到术前的水平，其原因可能与神经毁损剂作用方式不同有关。虽然无水乙醇和放射粒子局部置入神经节均能导致神经元变性，但尸检病理结果显示无水乙醇主要破坏神经外膜，对神经束膜及其内的绝大多数神经元几乎没有影响，即无水乙醇对神经的破坏较为温和[9]；而种植的125I粒子近距离照射腹腔神经丛，诱导神经元凋亡且与照射时间及剂量呈正相关[3]，较无水乙醇对神经丛的损伤作用更为明显，但需要长时间的累积。

本研究中尽管没有患者达到疼痛完全缓解，但术后1周CPN组和术后4周CPR组分别有75.0%和65.2%的患者达到疼痛部分缓解，且两组患者的VAS评分及吗啡使用量较术前均显著下降，随访期间也维持在较低水平。两组患者术后仅发生轻度的消化道反应，经非手术治疗后缓解，均未发生严重并发症，提示CPN和CPR术对于晚期胰腺癌患者的顽固性腹痛具有较好的缓解效果且安全可行。

Levy等[4]、Gunaratnam等[10]报道，尽管CPN术前先予以布比卡因预防，术后仍会出现腹痛一过性加重。本课题组前期的前瞻性研究[11]及本研究均发现腹腔神经节直接植入125I粒子后部分患者会出现持续约1周的疼痛加重，但最后都获得了满意的远期止痛效果，其原因有待进一步探讨。

参 考 文 献

[1] Chak A. What is the evidence for EUS-guided celiac plexus block/neurolysis?[J]. Gastrointest Endosc, 2009,69:S172-S173. DOI: 10.1016/j.gie.2008.12.022.

[2] 王凯旋, 金震东, 王东,等. 内镜超声引导下125I粒子腹腔神经节植入术治疗晚期胰腺癌腹痛的初步研究[J]. 中华消化内镜杂志, 2012,29(12):665-668.

[3] 王凯旋, 金震东, 湛先保,等. 内镜超声引导下125I粒子腹腔神经节照射近期安全性评价的实验研究[J]. 中华消化内镜杂志, 2008,25(11):591-596.

[4] Levy MJ, Topazian MD, Wiersema MJ, et al. Initial evaluation of the efficacy and safety of endoscopic ultrasound-guided direct Ganglia neurolysis and block[J]. Am J Gastroenterol, 2008,103(1):98-103. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01607.x.

[5] Seflin RC, Mendoza TR, Nakamura Y, et al. When is cancer pain mild, moderate or severe? Grading pain severity by its interference with function[J]. Pain, 1995,61(2):277-284.

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[9] Penman ID, Rosch T. EUS 2008 working group document：evaluation of EUS-guided celiac plexus neurolysis/block(with video)[J]. Gastrointest Endosc, 2009,69:28-31.

[10] Gunaratnam NT, Sarma AV, Norton ID, et al. A prospective study of EUS-guided celiac plexus neurolysis for pancreatic cancer pain[J]. Gastrointest Endosc, 2001,54(3):316-324.

[11] Wang KX, Jin ZD, Du YQ, et a1. EUS-guided celiac ganglion irradiation with iodine-125 seeds for pain control in pancreatic carcinoma: a prospective pilot study[J]. Gastrointest Endosc, 2012,76(5): 945-952. DOI: 10.1016/j.gie.2012.05.032.