老年咳嗽变异性哮喘患者炎症细胞因子变化及中西医结合干预的疗效

刘晓波 钟海潮 盛碧婵 潘玉瑞

(金华市第二医院老年病科，浙江 金华 321016)

咳嗽变异性哮喘(CVA) 又称隐匿型哮喘，是老年人常见的呼吸道疾病，也是我国慢性咳嗽的主要病因〔1〕。临床表现以持续性或反复发作性的咳嗽，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性〔2〕。目前我国CVA人数正呈逐年上升趋势，有文献报道，在顽固性咳嗽为主的患者中，CVA占60%〔3〕。若不及时治疗，3～5年后约30%患者可发展为典型的哮喘〔4〕，又因老年CVA无喘息及哮鸣音更易误诊为支气管-肺部感染，因此早期诊断与治疗十分重要。由于CVA症状不典型，而老年人因各系统退行性改变，免疫功能减退，极易患肺部感染和支气管感染，延误治疗，并且导致抗生素的滥用。有关CVA发病机制至今未完全明了，多数认为与传统的典型哮喘(CA)相同，即由多种介质、多细胞参与的慢性炎症性疾病，其病理生理变化均以持续气道高反应性、气道炎性反应及气道重塑为特点〔5〕，其中干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α及超敏C反应蛋白(hs-CRP)与其关系密切。本研究观察三拗片联合孟鲁司特对CVA患者血清hs-CRP、IFN-γ、TNF-α水平变化的影响及疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年1月至2015年9月金华市第二医院老年病科收治62～88岁CVA患者88例。采用随机数字表法分为观察组和对照组各44例。观察组男27例，女17例，年龄62～85〔平均(68.8±8.6)〕岁，发病时间8～15〔平均(11.0±1.9)〕个月。对照组男29例，女15例，年龄63～88〔平均(66.7±8.2)〕岁，发病时间7～16〔平均(11.8±2.0)〕个月。两组年龄、性别和发病时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。观察组1例因脑血栓停止服药，1例不能完成疗程服药。对照组2例并发肺炎终止服药。2组完整病例各42例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准〔6〕①慢性咳嗽时间超过8 w，夜间常伴有明显的刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；③支气管扩张剂治疗有效。

1.2.2中医证候诊断标准 参照《实用中医内科学》〔7〕及《中医病证诊断疗效标准》〔8〕。咳嗽，以夜间与清晨为甚，呈阵发性或短时间持续，不伴喘鸣、气急，无痰或少痰，多伴有咽喉不适感，舌淡红苔薄白，脉弦滑。

1.3纳入与排除标准 纳入标准：①符合中西医诊断标准。②无喘息，无发热，肺部未闻及哮鸣音和干湿性啰音，血常规提示无感染，胸部X线检查及肺功能提示未见明显异常。③治疗方案经医院伦理委员会批准通过，并签署知情同意书。排除标准：①治疗前4 w使用过抗组胺药、支气管扩张剂、糖皮质激素、三拗片、白三烯受体拮抗剂等。②先天性心肺支气管疾病、气管、支气管异物、原发性免疫功能缺陷及活动性肺结核患者。③严重的心、肝、脑、肾等重要脏器功能不全患者。

1.4方法

1.4.1治疗方法 观察组予以孟鲁司特咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字J20130053)10 mg,每晚1次，睡前口服，联合三拗片(江苏济川制药有限公司生产，国药准字Z20090708，每片0.5 g含生药3 g)1.0 g/次，每天3次口服。对照组单纯给孟鲁司特咀嚼片(用法同上)。两组疗程均2 w，1个疗程后进行临床疗效评价。

1.4.2实验方法 2组采集晨起空腹静脉血3～4 ml，低温离心(3 000 r/min)后取上层血清，-20℃冰箱待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清IFN-γ、TNF-α水平，试剂盒购自上海森雄生物有限公司。采用免疫比浊法测定血浆hs-CRP水平，试剂盒购自上海申能生物公司。严格按照说明书操作。2 w后再次检测两组上述炎症细胞因子。

1.5观察指标 观察两组治疗前后血清TNF-α、IFN-γ及hs-CRP水平的变化，咳嗽症状积分评分、肺功能指标〔第1秒用力呼气量(FEV1)及峰流速(PEF)〕的变化、临床疗效及安全性评价。咳嗽症状积分通过咳嗽积分评分体系〔6〕对患者进行临床咳嗽程度评价。

1.6疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》〔9〕。临床控制：咳嗽消失或者大部分消失，症状积分减少≥95%；显效：咳嗽明显好转，症状积分减少≥70%；有效：咳嗽有所好转，积分减少≥30%；无效：咳嗽无明显好转，积分减少不足30%。疗效指数=〔(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分〕×100%。

1.7统计学方法 应用SPSS16.0统计学软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后IFN-γ、TNF-α和hs-PCR水平比较 两组治疗前IFN-γ、TNF-α和Hs-PCR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4 w后，两组TNF-α和hs-CRP均较治疗前明显下降(P<0.01)；IFN-γ均较治疗前明显上升(P<0.01)，但观察组下降或上升值均较对照组更显著(P<0.01)，见表1。

表1 两组治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ水平比较

与本组治疗前比较:1)P<0.01；与对照组治疗后比较:2)P<0.01

2.2两组临床疗效比较 治疗4 w后，观察组临床控制率(69.05%)明显高于对照组(35.71%);有效率观察组(92.86%)明显高于对照组(66.67%,均P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗结果比较〔n(%)，n=42〕

与对照组比较:1)P<0.01

2.3两组治疗前后证候积分及肺功能变化比较 两组治疗后咳嗽症状积分均比治疗前明显降低(P<0.01，P<0.05)，但治疗后观察组明显低于对照组(P<0.01)，差异均有统计学意义。与治疗前比较，治疗后两组FEV1及PEF有改善，观察组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.01)，对照组治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4不良反应 对照组嗜睡3例、恶心3例、口干1例；观察组恶心2例，症状较轻。两组比较差异无统计学意义(χ2=1.99，P>0.05)。两组治疗前后血、尿常规、肝肾功能、胸部X线摄片均无明显改变。

表3 两组治疗前后咳嗽积分及肺功能变化比较

与本组治疗前比较：1)P<0.01，2)P<0.05 ；与对照组治疗后比较：3)P<0.01

2.5复发率比较 随访3个月，观察组完成随访39例，复发3例，复发率为7.69%；对照组完成随访28例，复发9例，复发率为32.14%，两组比较差异有统计学意义(χ2=6.63，P<0.05)。

3 讨 论

CVA主要症状是持续性咳嗽，多在夜间或凌晨发生，刺激性咳嗽为其特点，常被误诊为支气管炎〔10〕。全球哮喘防治创议(GINA)中明确认为CVA是哮喘的一种形式，其病理生理改变与哮喘相似，即持续气道高反应性及气道炎症反应〔11〕。老年CVA患者，由于年龄大、免疫力低及多有并发症，给临床诊断和治疗带来很大困难，极易被误诊误治，且有多种药物禁忌。由于CVA可致呼吸道黏膜水肿，呼吸道上皮细胞的破坏与脱落,造成基底膜血管、杯状细胞的异常增生和基底膜厚度增加, 增加了平滑肌的厚度、细胞的暴露面积和炎性细胞浸润等〔12〕。CVA最主要症状为顽固性咳嗽，同时也是发展为支气管哮喘的先兆症状〔13〕。

近年证实在哮喘发病过程中多种炎症细胞因子起重要作用〔14,15〕。由肝细胞分泌的hs-CRP是促炎因子，是一种反映炎症组织损伤程度的敏感指标，在炎症、感染及免疫反应等刺激下会明显升高〔16〕。由单核-巨噬细胞分泌的促炎因子TNF-α，是导致炎性反应的关键因子，除其本身以外，还可促进其他炎症因子释放，诱发或加重哮喘的发作〔17〕。IFN-γ是一种抗哮喘因子，可抑制变态反应。因此，调节哮喘患者血清IFN-γ、TNF-α和hs-CRP等炎症细胞因子水平是当前防治哮喘的新途径。

西医治疗CVA早期有一定疗效，但远期疗效并不理想，患者依从性不高，且其复发率高，副作用大。中医治疗CVA能发挥西药治疗所不具备的优势〔18〕。中医传统典籍中没有与CVA完全相对应的病名，但可归属中医学“咳嗽”、“哮证”、“痉咳”等范畴，认为老年肺脏不固，藩篱不密，外感风邪，内犯于肺，风痰内蕴，壅阻气道，形成咳嗽，久而不愈。三拗片由麻黄、苦杏仁、甘草、生姜组成。方中麻黄宣肺平喘解表，杏仁宣降止咳降气，甘草生姜和中〔19〕，全方四药相配，共奏止咳平喘、疏风宣肺之功。现代药理研究显示，苦杏仁对呼吸中枢有镇静作用，使呼吸运动趋于安静而达镇咳平喘效果；麻黄具有松弛支气管平滑肌作用；甘草具有促肾上腺皮质激素作用，有抗过敏、抗炎及镇咳祛痰解毒等作用〔20〕。白三烯中主要致病成分为半胱氨酸白三烯(cysLT)1，故阻断cysLT1的作用能有效控制并预防哮喘。孟鲁司特钠是迄今为止最强效的特异性cysLT1受体拮抗剂，能阻断cysLT1与白三烯受体结合，减少气道及外周血嗜酸粒细胞，抑制CVA相关炎症因子释放，减轻气道炎症反应及降低气道高反应，达到防治哮喘的目的〔21,22〕。本研究提示三拗片联合孟鲁司特治疗老年CVA具有较好的临床疗效性及安全性，其机制可能与降低TNF-α、hs-CRP及提高IFN-γ水平，减轻气道炎症反应有关。

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