Value of prostate specific antigen density in clinical decision-making for prostate imaging reporting and data system v2 category 3 lesions

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(1.Department of Radiology, 2.First Department of Integrated Medicine,3.Department of Urology, 4.Department of Pathology, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510056, China)

前列腺癌(prostate cancer， PCa)是老年男性最常见的恶性肿瘤之一。在中国，PCa发病率及死亡率分别居男性恶性肿瘤的第6位及第10位，且逐年升高[1-2]。2015年发布前列腺影像报告和数据系统第二版[3](prostate imaging reporting and data system version 2, PI-RADS v2)，多项研究[4-6]表明其诊断PCa的准确率较高。此外，其对患癌风险的分级也有助于临床筛选前列腺穿刺适应证：4分及以上患者患癌风险较大，多选择穿刺；2分及以下患者PCa发病率较低，多选择随访。然而，对于PI-RADS v2 评为3分的患者(以下简称3分患者)，临床决策常处于进退两难的困境，PI-RADS v2对穿刺或随访的建议并不明确，亦未给予明确的参考指南；如对此类患者均进行穿刺，虽可减少漏诊，但阳性率较低，且有出血或感染等并发症[7-8]风险，而若均选择随访观察，则可能导致漏诊并延误治疗。因此，为寻找有效的指标筛选高风险者，以避免对3分患者进行不必要的穿刺，具有重要临床意义。研究[9-12]表明，前列腺特异性抗原密度(prostate specific antigen density, PSAD)对评估3分患者的患癌风险有较大帮助。本研究分析PSAD在3分患者中鉴别PCa与良性病变的价值，以期为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月—2017年9月我院接受前列腺穿刺活检的221例患者。纳入标准：穿刺前3个月内接受MR检查，PI-RADS v2评分为3分，且在穿刺前1周内接受前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)检查。排除标准：图像质量不佳或扫描序列不全、无法进行PI-RADS v2评分者，MR检查前接受内分泌治疗或放疗者。221例中，185例接受MR检查并行PI-RADS v2评分，最终共54例患者纳入研究，年龄53～87岁，平均(69.9±7.9)岁；根据穿刺病理结果，分为PCa组(11例)和良性组(43例，包括良性前列腺增生39例、前列腺炎4例)。

1.2 仪器与方法 采用GE Sigma Exite HD 3.0T或Toshiba Titan 3.0T MR扫描仪，盆腔阵相控线圈。检查前嘱患者排便，适度充盈膀胱，扫描范围覆盖全前列腺及精囊腺。扫描序列：脂肪抑制T2W，TR 4 100 ms，TE 96 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，FOV 20 cm×20 cm，矩阵224×384；DWI，b值取0、800和1 200 s/mm2，TR 3 600 ms，TE 80 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，FOV 26 cm×30 cm，矩阵128×128；动态对比增强MRI(dynamic contrast enhancement MRI, DCE-MRI)对比剂采用钆喷酸葡胺，0.2 mmol/kg体质量，注射完毕后以10 ml生理盐水冲管，注射对比剂同时行轴位三维肝脏加速容积采集 (liver acquisition with volume acceleration, LAVA)序列扫描，TR 3.7 ms，TE 1.3 ms，层厚2 mm，无层间距，FOV 36 cm×28 cm，矩阵224×224，连续扫描6期。

1.3 图像分析 由2名具有10年以上前列腺MR诊断经验的主治医师以盲法阅片，意见有分歧时与另1名副主任医师共同讨论后确定。依据PI-RADS v2标准[3]对前列腺病灶进行评分。外周带3分病灶定义为ADC图上病灶呈局灶性轻或中度低信号，DWI上呈等或轻度高信号，且DCE为阴性；中央带3分病灶定义为T2WI上病灶边缘模糊，信号强度不均匀，包括其他不符合1、2、4或5分标准者，且DWI评分不为5分。

于T2WI上测量前列腺和标识病灶(index lesion)径线并计算体积，前列腺/病灶体积=上下径×前后径×左右径×0.52，径线测量均取最大值。选择标识病灶[3]：①侵犯前列腺包膜或神经纤维束的病灶；②若无侵犯，则为Gleason评分最高者；③若Gleason评分相同，则选择体积最大者。

1.4 实验室检查 记录前列腺穿刺前1周内患者的PSA数据，包括总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen， TPSA)、游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen， FPSA)及二者比值(F/T)，计算PSAD，PSAD=TPSA/前列腺体积[13]。

图1 PCa患者,72岁，PI-RADS v2评分为3分，PSAD为0.44 ng/ml2 A.轴位脂肪抑制T2WI示前列腺中央带左侧病灶呈不均匀略低信号，边缘模糊(箭)； B.DWI示病灶呈等、稍高信号(箭)

图2 良性前列腺增生患者，71岁，PI-RADS v2评分为3分，PSAD为0.21 ng/ml2 A.轴位脂肪抑制T2WI示中央带右侧病灶边缘模糊，呈不均匀低信号(箭)； B.DWI示病灶呈等、稍高信号(箭)

1.5 前列腺穿刺及病理学诊断 采用12针经会阴系统饱和穿刺加1～3针MRI可疑病灶认知定点穿刺法进行前列腺穿刺。对穿刺标本行石蜡包埋及HE染色，由1名病理科主任医师阅片，确定病灶病理类型，并对恶性病变行Gleason评分，以标识病灶的Gleason评分为该患者最终评分。前列腺临床显著癌(clinical significant prostate cancer, csPCa)定义为Gleason评分≥3+4，或病灶体积≥0.5 ml，或肿瘤有侵犯包膜或神经纤维束表现；前列腺临床非显著癌(clinical insignificant prostate cancer, ciPCa)定义为Gleason评分6分及以下、病灶体积<0.5 ml且无包膜或神经纤维束侵犯[14]。

1.6 统计学分析 采用SPSS 24.0统计分析软件。计量资料以±s表示，对计量资料进行正态性检验，以两独立样本t检验比较PCa组与良性组间患者年龄差异，以Mann-WhitneyU检验比较TPSA、FPSA、F/T、前列腺体积、标识病灶体积及PSAD的差异。采用MedCalc 15.2.2软件，对有统计学差异的参数绘制ROC曲线，计算曲线下面积(area under the curve， AUC)，确定临界值，获得其鉴别诊断PI-RADS v2评分为3分的前列腺病变良恶性的敏感度和特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

PCa组与良性组间年龄、TPSA、FPSA、F/T、前列腺体积、标识病灶体积差异均无统计学意义 (P均>0.05)，PSAD差异有统计学意义(P=0.006)；见表1，图1、2。对PSAD进行ROC曲线分析(图3)，AUC为0.771(P<0.05)，Youden指数为0.4715；以 PSAD=0.25 ng/ml2为临界值，其诊断3分良恶性前列腺病的敏感度为72.73%(8/11)，特异度为74.42%(32/43)。以PSAD=0.25 ng/ml2为临界值，漏诊3例PCa，均为ciPCa，其中2例Gleason评分为3+3，1例Gleason评分为2+3，体积均<0.5 ml。

表1 PCa组与良性组间各参数比较(±s)

表1 PCa组与良性组间各参数比较(±s)

组别年龄(岁)TPSA(μg/L)FPSA(μg/L)F/T前列腺体积(cm3)标识病灶体积(cm3)PSAD(ng/ml2)PCa组70.1±6.247.43±68.056.71±10.660.14±0.0645.39±32.040.53±0.391.12±1.39良性组69.9±8.312.41±10.732.31±3.170.18±0.0855.87±29.070.74±0.750.27±0.29t/Z值-0.077-1.826-0.9431.5381.5140.505-2.751P值0.9390.0680.3460.1240.1300.6140.006

图3 PSAD鉴别PI-RADS v2评分3分前列腺病灶良恶性的ROC曲线

3 讨论

PSA是PCa的特异性血清标志物，其诊断PCa的敏感度较高，但特异度较差。PCa组织易侵犯上皮细胞及导管，可导致过多的PSA经导管入血，使血清中PSA与前列腺体积不成比例地升高，因此使用经过前列腺体积标准化的PSAD诊断PCa更为准确。本研究中，PCa组与良性组间TPSA、FPSA及F/T差异均无统计学意义(P均>0.05)，而PSAD差异有统计学意义(P=0.006)，提示PSAD可区分PI-RADS v2评分为3分的前列腺病灶的良恶性。ROC曲线分析显示其诊断PCa的效能良好(AUC=0.771)，以0.25 ng/ml2为临界值，敏感度为72.73%，特异度为74.42%。本研究中35例(35/54，64.81%)患者PASD<0.25 ng/ml2，由此免于不必要的穿刺。另一方面，本组漏诊3例PCa，均为ciPCa，目前认为ciPCa并不影响患者生存期，而确诊ciPCa可能会导致过度治疗，造成不必要的医疗负担及并发症。以上结果提示，以PSAD筛选3分前列腺病灶，可在减少漏诊csPCa的同时，避免过度诊断ciPCa及过度治疗。

Felker等[9]认为PSAD有助于对PI-RADS v2评分为3分的患者进行临床决策，其临界值为0.15 ng/ml2，小于本研究的 0.25 ng/ml2，分析原因，可能在于该组前列腺体积较大(63.0 cm3)而PSA较低(5.5μg/L)；PSA值是影响临界值的主要因素，究其原因，本组患者PSA较高，可能与国人就诊时间较迟、晚期PCa患者比例较高有关。本研究如以0.15 ng/ml2为临界值，则敏感度为81.82%，特异度32.56%，可使35.19%(19/54)患者避免不必要的穿刺；以0.10 ng/ml2为临界值，则敏感度为100%，而特异度仅为20.93%，仍可使14.81%(8/54)患者受益，与Kubota等[10]的研究结果相似。上述研究的评估对象为所有前列腺病灶，未行PI-RADS评分及分组。但MacAskill等[11]研究显示，如以PSAD=0.10 ng/ml2为临界值，可避免26.5%(166/626)的无必要穿刺，漏诊3.2%(20/626)的csPCa；如以0.15 ng/ml2为临界值，可避免52.4%(328/626)的无必要穿刺，漏诊10.4%(65/626)的csPCa。

Washino等[12]发现，对PI-RADS评分4分及以上患者PSAD取值0.15 ng/ml2，或对3分患者PSAD取值0.30 ng/ml2时，诊断csPCa的准确率最佳 (76%～97%)。本研究若以PSAD=0.30 ng/ml2为临界值，诊断Pca的特异度达79.07%，可使68.5%(37/54)患者避免无必要穿刺，但敏感度下降为63.64%，漏诊病例将增多。

本研究的局限性：①样本量偏小；②为回顾性分析，需行前瞻性研究进一步证实；③以前列腺穿刺活检结果为标准进行分组，相较于前列腺全切标本，可能存在漏诊病灶或Gleason评分降低的风险[15]。

综上所述，PSAD可有效评估PI-RADS v2评分3分患者的患癌风险，以PSAD筛查此类患者，选择穿刺适应证，可减少无效穿刺，提高穿刺阳性率。

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