Brain volume changes in patients with maintaining hemodialysis and the correlation with sleep quality, anxiety and depression

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(1.Department of Radiology, 2.Department of Nephrology, Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University, Dalian 116001, China)

终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)指肾功能衰竭且永久性降低至正常肾功能的10%，并伴有多器官功能障碍[1]的严重临床病症，临床上须通过终身维持性血液透析去除患者体内多余尿素和其他有毒代谢物。有研究[1-2]指出，维持性血液透析可引起脑萎缩、认知功能障碍及脑梗死等多种神经系统并发症，严重影响患者生活质量，故及早发现和评估患者脑结构改变并进行干预治疗具有重要临床意义。基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry, VBM)法可定量分析脑结构细微变化，发现隐匿性脑损伤。既往关于ESRD维持性血液透析患者脑体积变化与临床生化指标间相关性的研究[3-4]多见，但鲜见定量检测此类患者脑体积及其与睡眠质量、抑郁及焦虑程度相关性者。本研究采用VBM法定量检测维持性血液透析患者脑体积变化，并分析其与睡眠质量、抑郁及焦虑的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年10月—2017年5月在本院肾内科接受维持性血液透析的ESRD患者20例(病例组)，男13例，女7例，年龄28～67岁，平均(50.1±12.2)岁，透析时间10～120个月，平均(62.9±41.5)个月，均为右利手。纳入标准：①根据“肾脏病生存质量指导”慢性肾脏病分类[5]，确诊为ESRD；②规律透析≥3个月(3～4次/周)；③无急性肾衰竭病史或肾移植史；④无头部外伤、精神及神经疾病(如严重脑损伤、脑卒中或癫痫)、代谢性疾病以及其他可能影响神经系统的系统性疾病；⑤无药物成瘾或酗酒史；⑥无MR检查禁忌证。同期招募与病例组年龄(t=-0.402，P=0.690)、性别(χ2=2.403，P=0.121)、受教育年限(t=-1.767，P=0.085)及体质量指数(t=-1.094，P=0.280)相匹配的健康志愿者21名为正常对照组，男9名，女12名，年龄35～64岁，平均(51.7±12.0)岁，均为右利手，肾功能正常，且均无糖尿病、高血压、脑外伤、神经及精神疾病、代谢性疾病等。本研究经我院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 神经心理学量表测评 所有受试者均于MR扫描前接受规范性神经心理学评估，包括蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment scale, MoCA)、匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality index scale, PSQI)、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)及抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)。以MoCA评估整体认知功能，测试总分30分，<26分提示认知功能存在障碍，如受教育年限≤12年，则加1分，以消除文化程度对结果的影响[6]；以PSQI评估睡眠质量，>7分提示存在睡眠障碍，得分越高睡眠质量越差[7]；以SAS及SDS分别评估焦虑及抑郁情况，得分越高表示焦虑或抑郁程度越严重[8]。测试时保持环境安静，受试者放松、意识清楚及无抵触性心理，并由1名受过培训的医师进行评分。排除受教育水平低且无法独立完成测试者。

1.3 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Vrio 3.0T超导MR扫描仪，12通道头颅相控阵列表面线圈。先常规行轴位T2-FLAIR序列成像，以排除脑外伤、梗死及肿瘤等病变；之后行矢状位快速磁化强度预备梯度回波(magnetisation-prepared rapid gradient-echo, MPRAGE)T1W全脑结构成像，扫描基线平行于颅脑前后联合线，TE 2.22 ms，TR 2 530 ms，层数 192，层厚1 mm，FA 7°，矩阵224×224，FOV 224 mm×224 mm，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，扫描时间5 min 28 s。

1.4 图像后处理 采用基于Matlab R2012b平台下的统计参数图软件SPM 8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)的VBM8(http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm)工具包进行图像后处理：①采用MRIcron(http：//www．nitrcorg/projects/mricron)软件将所有原始图像转换为SPM8可处理的格式；②将MPRAGE T1W序列全脑结构像配准至蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准模板；③对配准后图像通过混合模型聚类算法分割成灰质、白质及脑脊液，并进行调制；④对标准化后图像进行质量和均质性检查；⑤采用8 mm高斯平滑核对分割后图像进行平滑处理。

表1 2组神经心理学量表评分比较(分，±s)

表1 2组神经心理学量表评分比较(分，±s)

组别MoCA评分PSQI评分SDS评分SAS评分病例组25.95±2.048.29±4.0338.14±7.8532.33±5.38正常对照组27.43±1.435.67±2.4642.33±10.1734.10±7.83t值-2.7162.5452.7982.941P值0.0100.0150.0080.005

表2 采用VBM算法处理后，病例组与正常对照组比较脑灰质萎缩区域

图1 基于VBM法处理显示病例组脑灰质体积较正常对照组减少的区域为左侧颞中回(长箭)、右侧额中回(短箭)及左内侧额上回(箭头) (蓝色表示体积减小)

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料以±s表示，采用独立样本t检验比较2组神经心理学量表评分差异；图像后处理完成后，采用两独立样本t检验比较2组间全脑灰质及白质体积的差异，通过AlphaSim校正，设置阈值最少体素个数为496，P<0.001为差异有统计学意义。以Pearson相关分析观察病例组脑体积变化区域与神经心理学量表评分的相关性，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组神经心理学量表评分比较 病例组MoCA评分低于正常对照组，而PSQI、SAS及SDS评分均高于正常对照组(P均>0.05)，见表1。

2.2 2组脑灰质及白质体积变化比较 与正常对照组相比，病例组脑灰质体积减小区域为左侧颞中回、右侧额中回及左内侧额上回(表2，图1)，未见脑灰质体积增加的区域。2组间脑白质体积差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.3 脑灰质体积变化与神经心理学量表评分相关性分析 左侧颞中回体积减小分别与PSQI、SDS及SAS评分呈负相关(r=-0.588、-0.456、-0.489，P=0.006、0.043、0.029)；与MoCA评分无明显相关(r=0.176，P=0.458)。右侧额中回体积减小分别与SDS及SAS评分呈负相关(r=-0.495、-0.466，P=0.026、0.038)；与MoCA及PSQI评分均无明显相关 (r=0.025、-0.427，P=0.915、0.061)。左内侧额上回体积减小与MoCA评分呈正相关(r=0.462，P=0.040)，与PSQI评分呈负相关(r=-0.588，P=0.006)；与SDS及SAS评分均无明显相关 (r=-0.174、-0.194，P=0.463、0.412)。

3 讨论

本研究病例组患者部分脑区灰质萎缩，并伴有认知功能障碍；同时患者睡眠质量差，并存在较严重的焦虑和抑郁情绪。相关分析显示，病例组左侧颞中回体积减小与睡眠、焦虑或抑郁评分呈负相关，提示ESRD维持性血液透析患者不良情绪与脑灰质结构的异常改变有关。本研究中病例组脑灰质体积减小区域为左侧颞中回、右侧额中回及左内侧额上回，与Qiu等[4]研究结果相符，可能与其潜在的脑血管病变有关[9]，如ESRD维持性血液透析过程中脑血流量减少与低血氧水平、微血管病变、动脉粥样硬化及尿毒素等均可导致低灌注、脑乏氧和微小血管损伤等。Geissler等[10]也发现ESRD维持性血液透析患者脑灰质区N-乙酰天冬氨酸减少，提示存在神经细胞损伤。但Chai等[11]发现ESRD维持性血液透析患者脑灰质体积减小区域主要位于右侧壳核、左侧壳核及左侧岛叶，与本组结果不同，主要原因可能在于患者年龄及样本量不同等。此外，Fazekas等[12-13]发现维持性血液透析ESRD患者额叶前部血流灌注减低，并随透析时间延长而逐渐发生脑萎缩及注意力、记忆力及思维活动下降等认知功能障碍[14-16]。本研究病例组脑灰质体积减小区域均为与记忆及认知功能相关的脑区，且左内侧额上回灰质体积减小与MoCA评分呈正相关，提示维持性血液透析ESRD患者出现认知功能障碍可能与左侧额上回内灰质体积减小或萎缩有关。

研究[17-18]发现部分维持性血液透析ESRD患者存在严重焦虑、抑郁及睡眠障碍等症状，可能与长期肾替代治疗、出现并发症和生活质量下降引起患者沮丧等情绪有关。Kielstein等[19]研究大鼠ESRD模型，提出脑源性神经营养因子降低、且与抑郁评分呈负相关；而Rodriguez等[20]发现ESRD患者抑郁情绪与睡眠障碍相关。人类大脑的前额叶皮层在情绪加工中起关键作用，额叶、颞叶也是脑默认网络重要的组成部分，脑默认网络活动不仅与人脑认知、记忆、内省等功能相关，还主管情感情绪的变化[21]。本研究病例组左侧颞中回及右侧额中回脑灰质体积减小与SAS及SDS评分呈负相关，与Kim等[22]研究结果相似，提示负性情绪可能与大脑额、颞叶等脑区血流量降低和脑灰质萎缩等病理改变有关。Araujo等[18]提出ESRD血液透析患者存在睡眠障碍。本研究病例组左侧颞中回及左内侧额上回脑灰质体积减少与PSQI评分呈负相关，上述脑区也与认知功能密切相关[21]，即维持性血液透析ESRD患者睡眠障碍与认知功能障碍可能互相影响，彼此加重，与既往研究[20-23]结果一致，故临床采取积极有效的措施改善患者睡眠质量十分重要。

本研究的主要局限性：样本量较小，结果可能存在偏倚；未比较透析方式(如腹膜透析与血液透析)对ESRD患者脑灰质体积的影响；未观察纵向脑体积变化与疾病进展、尿素氮等的因果关系。

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