CAG方案、复方黄黛片联合CAG方案、地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效比较*

★ 邓姝 曾宇晴 林圣云 项静静 沈建平

(浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006)

老年急性髓系白血病(actue myeloid leukemia,AML)患者通常大于60岁，并由于不良染色体核型、前驱骨髓增生异常综合征(MDS)病史比率较高，耐药基因高表达、基础疾病较多、并发症多，成为血液科医生面对的一大难题[1]。探索老年急性髓系白血病的临床疗效，减低化疗并发症的治疗方案，已成为临床研究的热点。笔者对本院2013年2月—2017年2月确诊的老年AML患者(除外acute promyelocytic leukemia，APL)的三种治疗方案(单用CAG方案、复方黄黛片CHDT联合CAG方案及地西他滨DAC联合CAG方案)进行了总结和分析,现将其临床疗效及不良反应的比较情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性总结分析我院接诊的老年急性髓系白血病患者57例，纳入时间2013年2月—2017年1月。其中：男性35例，女性22例；年龄60～81岁，中位年龄63岁；FAB分型：M18例，M216例，M416例，M510例,M67例；有MDS病史30例，无MDS病史27例。纳入研究对象临床资料完整,入选病例分型诊断参照WHO诊断标准[2]，除外急性早幼粒细胞白血病、骨髓纤维化、髓系肉瘤及治疗相关AML。三组患者性别、年龄及MIC分型差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三种治疗方案患者一般临床资料比较

1.2 治疗方法 57例患者根据其治疗方案的不同分为单用CAG方案组(18例)、复方黄黛片联合CAG方案组(19例)及地西他滨联合CAG方案组(20例)。(1)单纯CAG方案组：阿糖胞苷10mg/m2，皮下注射，1次/12h，第1～14天；阿柔比星20mg，1次/日，第1～4天；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300mg/d，皮下注射，第1～14天。(2)复方黄黛片联合CAG方案组：予中药复方黄黛片(含青黛、太子参、丹参、雄黄等)，0.25g/片，15片/日，分3次饭后口服。1周后逐渐加量至30片/日，连续口服14d，停用14d；同时予CAG方案治疗(同单纯CAG方案组)。地西他滨联合CAG方案组：地西他滨20mg/m2×3～5 d；同时予CAG方案治疗(同单纯CAG方案组)。所有患者均签署知情同意书。

1.3 评价标准 (1)观察三组患者的临床疗效，比较骨髓象、血象、临床症状。参照《血液病诊断及疗效标准》[3]进行评价。(2)观察患者感染、出血、消化道反应、肝肾功能异常等不良反应，按照WHO急性和亚急性药物不良反应标准判定不良反应。诱导化疗两个疗程后仍未缓解者定义为未缓解。无复发生存期定义为经诱导缓解化疗达CR至复发、死亡或随访截止日期。总体生存(OS)时间为从确诊AML至患者死亡日期。

1.4 随访 57例患者通过电话、信件等方式随访并记录其生存情况。随访截止日期为2017年1月，随访时间8(1～63)个月。

1.5 统计学分析 采用SPSS19.0软件对所得数据进行统计分析。计数资料以率表示，计量资料以均数±标准差表示，独立样本比较采用t检验，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组随访结果的比较 截至2017年2月的随访， 57例患者失访15例，死亡24例，存活18例。合并其他并发症(包括糖尿病、冠心病、高血压、哮喘、肝炎、慢性阻塞性肺炎等)CAG组11例，CHDT+CAG组15例，DAC+CAG组12例，三组间比较无统计学意义(P>0.05)。18例存活患者中11例均定期巩固化疗，中位OS16(5～61)月。7例化疗后进一步行造血干细胞移植，随访时间48月，目前仍存活。24例死亡患者的中位OS6(1～60)月。

2.2 三组临床疗效的比较 见表2。57例患者中完全缓解(CR)24例(42.1%),部分缓解(PR)10例(17.5%)，病情无进展(SD)4例(4.4%)，未缓解(NR)16例(28.1%)，总有效率(ORR)59.6%。中位治疗时间1个疗程，平均1.9个疗程。CAG组18例患者：CR7例，PR2例，ORR(50.0%),中位OS时间11(1～50)月。CHDT+CAG组19例患者：CR9例，PR3例，ORR(63.2%)，中位OS8(2～31)月。DAC+CAG组20例患者：CR11例，PR2例，ORR13例(65.0%)，中位OS时间6(2～22)月。

2.3 不良反应的比较 患者最常见的不良反应为感染和出血，其他不良反应包括胃肠道反应、皮疹、肝肾功能异常等。45例患者出现不同程度的感染，3-4级感染15例，主要感染部位为肺部，其次为咽部、肛门及皮肤感染，经抗感染治疗及应用粒细胞集落刺激因子治疗后好转。11例患者出现3-4级出血，1例患者在治疗第10天出现四肢散在皮疹,抗过敏治疗后逐步好转消失。8例患者出现一过性转氨酶轻度升高，给予护肝等治疗后恢复正常。脱离输血时间和粒缺期时间CHDT+CAG组短于CAG组，差异具有统计学意义(P<0.05)。3-4级感染率DAC+CAG组较CHDT+CAG组高，差异具有统计学意义(P<0.05)。三组不良反应中出血率及胃肠道反应、肝肾损害、心脏损害发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 三组临床疗效比较 例

注：CAG：阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF；CHDT：复方黄黛片；DAC：地西他滨；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：无进展；NR：未缓解；ORR：总反应率；OS：总生存；*：三组比较，P>0.05。

表3 三组不良反应及支持治疗比较

注：CAG：阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF；CHDT：复方黄黛片；DAC：地西他滨。组间比较，*P<0.05。

3 讨论

老年AML患者因不良细胞遗传等因素导致其诱导化疗缓解率低，生存期短，化疗相关病死率高。Kantarjian等[4]总结了446例年龄>70岁AML患者接受强烈化疗的疗效,总CR率45%,但诱导相关病死率高达30%。陆米则等[5]应用CAG方案治疗25例老年AML患者完全缓解率达32%，总有效率为72%。熊梅等[6-8]指出CAG方案对初发老年AML和原发耐药AML有较高缓解率，地西他滨联合CAG方案治疗老年急性白血病有较好效果，但是该方案导致感染、出血及胃肠道反应发生率都较单独CAG方案多[9]。因此选择更加安全有效的化疗方案值得进一步探索。

复方黄黛片是含砷的复方剂型中药,其主要成分为青黛、雄黄、太子参与丹参，研究表明其关键药物是雄黄[10]。雄黄有效成分是硫化砷,有诱导急性髓系白血病细胞株(NB4、HL-60、K562)凋亡的作用；太子参益气生血；丹参活血养血；青黛清热解毒,共用具有扶正祛邪作用,可强化患者体质和免疫机制，减少了砷剂副作用。该复方的药理机制已被陈竺院士的研究组从分子生物学水平加以证实[11]。

本研究中CAG组、CHDT+CAG组、DAC+CAG组的CR率分别是38.9%、47.3%、55%(P>0.05)，ORR分别为50%、63.2%、65.0%，可以看出随着联合方案的增强，有效率逐渐提高，但差异无统计学意义，有待增加病例进一步研究。本研究中复方黄黛片联合化疗组可缩短粒缺期及输血时间，其机制可能与复方黄黛片扶正生血作用相关。已有临床资料表明，该药治疗急性早幼粒细胞白血病完全缓解率可达95%以上[12]。复方黄黛片联合化疗组3-4级感染率比地西他滨联合化疗组低，差异有统计学意义，其机制可能与复方黄黛片具有增效减毒作用有关。徐述等[13]报道，青黄散(青黛、雄黄)治疗124例MDS患者的CR+PR 29例(23.4%)，血液学改善61例(49.2%),稳定10例(8.1%),无效24例(19.4%)。孙淑贞等[14]检测经青黄散治疗后MDS患者DNA甲基化程度显著减低,表明青黄散治疗MDS主要表现去甲基化作用，使MDS的高甲基化抑癌基因得以重新表达。复方黄黛片同样对慢性粒细胞白血病及复发难治多发性骨髓瘤患者有较好的疗效[15-17]。因此笔者在本研究中推测：复方黄黛片联合CAG方案化疗对有MDS病史的老年AML患者安全性较好，疗效尚可。

应用复方黄黛片联合CAG方案治疗老年AML，国内外尚未见报道。复方黄黛片与CAG方案联合序贯交替使用，在疗效上实现了两者的优势互补，达到了增强疗效、降低复发率、减少感染率的目的，而且还可缩短化疗后粒缺期时间及输血时间。本研究的不足在于病例数较少，还需临床观察总结更多的病例加以证实。

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