创伤后免疫功能紊乱临床逆转措施专家共识(2018)

重庆市中西医结合学会灾害医学专业委员会 中国研究型医院学会卫生应急学专业委员会

中国中西医结合学会灾害医学专业委员会

创伤是全球所要面对的共同公共卫生问题。根据世界卫生组织(world health organization,WHO)的统计,发达国家每年约新增300～900万创伤患者[1]。我国每年因创伤就医者高达6 200万,其中致死人数达70～80万,是45岁以下人群的首要致死原因[2]。创伤后机体可发生复杂的宿主反应,免疫系统动态平衡被打破,发生免疫功能紊乱。如果发生感染,还可能导致脓毒症、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)等并发症,从而造成创伤患者的不良预后甚至死亡。基于创伤后免疫功能紊乱机制复杂,使用免疫调节剂和药物实施免疫调理仍是目前临床治疗免疫功能紊乱的主要措施。为有效逆转创伤介导的免疫功能紊乱、降低创伤并发症的发生率,笔者根据国内专家建议及临床救治经验,并结合国内外文献报道,制定本专家共识。

一、创伤与免疫

(一)创伤(trauma,injury,wound)

创伤是指人体受到外界某些物理性(如机械力、高热、电击等)、化学性(如强酸、强碱及糜烂性毒剂等)或生物性(如虫、蛇、狂犬的咬螫等)致伤因素作用后所引起的组织结构破坏和/或功能障碍[3]。

(二)天然免疫(natural immunity)系统

天然免疫即固有免疫系统,是哺乳动物最古老的防御系统,是种群长期进化过程中逐渐形成并抵御微生物入侵的第一道防线。个体出生时即具备,作用范围广,并非针对特定抗原,又称非特异免疫(nonspecific immunity)系统。当病原微生物入侵时,天然免疫系统首先感知,并动员相应的细胞及介质发挥作用,防止其进一步入侵直至将其清除掉;同时可导致局部的炎症反应,激活特异性免疫(specific immunity)反应[4-6]。

(三)获得性免疫(acquired immunity)系统

获得性免疫系统即适应性免疫(adaptive immunity)系统,是个体接触特定抗原而产生,仅针对该特定抗原发生反应,又称特异性免疫系统。该系统的组成包括经典的抗体、淋巴细胞和免疫器官,其主要特点是T、B淋巴细胞特异性识别抗原并被活化,继而分化为效应细胞,最终介导细胞免疫或体液免疫效应以清除病原体[4-6]。

(四)创伤与免疫功能的关系

创伤特别是严重创伤会导致机体与外界环境直接接触的屏障例如皮肤和黏膜(胃肠道、呼吸道等)发生损害,增加了病原菌入侵的机会,使机体更易发生感染(infection),从而破坏免疫系统(包括天然免疫系统和获得性免疫系统)的稳态,促进炎症(inflammation)反应的发生。其对免疫功能的影响与创伤反应类型、严重程度以及患者的年龄、性别和遗传等因素有关[7-10]。

二、创伤后免疫功能紊乱的特征

(一)过度炎症反应

创伤可致免疫细胞的数量和功能发生改变,进而介导创伤后免疫功能紊乱及多器官的炎性损害进程。创伤早期机体常出现体温升高、呼吸和心率加快等表现。创伤程度愈重,临床症状出现愈早,持续时间也愈长,严重创伤患者上述表现可持续一周以上[11]。创伤后外周多形核中性粒细胞凋亡被显著抑制[12],在创伤后微环境的诱导下,巨噬细胞(macrophages)分化为M1和M2两种类型,其中M1型巨噬细胞(促炎)可持续产生并释放效应分子(如活性氧和活性氮介质等)以及各种炎症因子如白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α,TNFα)等[13],引起过度炎症反应和组织器官损伤,并导致细菌易位、感染、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)甚至脓毒症的发生[14]。随着炎症反应的加重,体内的抗炎反应系统也随即加强,可发生代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),此时体内有大量IL-4和IL-10产生。

(二)免疫功能抑制

1.补体(complement)系统:创伤使补体系统异常活化,并与创伤程度呈正相关。过度活化使得血清中各补体成分显著下降,在创伤后24 h内,C3、C4、C5、C1活化抑制物的抑制因子、H因子、I因子均显著下降,其中C1活化抑制物的抑制因子血清中的含量增高,导致经典活化相对受抑。过度活化会导致补体成分的耗竭,最终抑制免疫功能。

2.吞噬细胞:创伤特别是严重创伤后,单核巨噬细胞和中性粒细胞的数量明显增加,但其趋化、黏附、吞噬功能减弱,分泌炎性介质的能力增加。例如,创伤后中性粒细胞表面黏附分子L-选择素表达下降,这可导致中性粒细胞迁移发生障碍[15];单核细胞人类白细胞抗原(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)的表达与创伤严重程度呈负相关,且与多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的发生相关[16],而创伤患者外周血中HLA-DR的表达降低[17]。上述表现进一步抑制了机体的免疫功能。

3.树突状细胞(dendritic cell,DC):严重多发伤患者外周DC数量下降,DC前体(DC precursor,PreDC)向DC分化的过程出现异常,导致其在抗原呈递、细胞因子产生等方面出现障碍[18]。

4.淋巴细胞:创伤后B细胞合成和分泌抗体的水平降低,同时可致创伤早期T细胞增殖明显,但24 h后T细胞则出现功能障碍,由于CD28和IL-6低表达,IL-2生成减少,IL-2受体表达受抑,创伤后T细胞功能被持续抑制[19],而自然杀伤细胞(natural killer T,NKT)在该过程中发挥了重要作用[20]。另一方面,严重创伤后由于巨噬细胞分泌IL-10增加,同时IL-12合成释放减少,使得初始T细胞向辅助性T细胞2(helper T lymphocyte 2,Th2)转化,导致Th1-Th2平衡向右漂移,宿主不能有效地对病原菌抗原产生免疫反应。

5.细胞因子:创伤发生后,机体快速启动免疫应答,在这个过程中免疫细胞分泌大量炎症因子。机体在促炎因子的刺激下,抗炎因子分泌增加。但抗炎因子的过量分泌,是造成免疫抑制的原因之一。创伤后体内细胞因子的变化也对神经内分泌系统产生相互作用。创伤后在IL-1、IL-6、TNFα的刺激下,皮质醇水平也相应增加。随着皮质醇激素分泌的增加,机体启动了相应的负反馈调节措施,此时IL-1、IL-6、TNFα受体拮抗剂分泌也随之增加[15]。在免疫系统和神经内分泌系统的共同作用下,免疫系统功能进一步被抑制[14]。此外,创伤发生后体内免疫抑制因子(如前列腺素E2、β内啡肽)、创伤后自由基、创伤局部毒性物质异常增多也可加重创伤后免疫受抑状态。

三、创伤后免疫功能紊乱的发生机制

(一)抑制因子学说

创伤特别是严重创伤发生后,患者血清中会出现能够抑制机体免疫功能的物质,即抑制因子。它们来源于创面源性因素、外源性异种蛋白、医源性因素和内源性调节因素,包括以前列腺素E2为代表的前列腺素类、干扰素(interferon,IFN)、细菌蛋白、烧伤毒素、变性蛋白、可的松类激素物质、中性粒细胞代谢产物、组胺类物质、血清蛋白质、医源性物质(如某些抗菌药物、麻醉剂、免疫抑制活性药物等)。一般而言,创伤程度越重,其免疫异质性越强。

(二)抑制性细胞学说

创伤早期,某些具有免疫抑制活性的细胞功能增强,数量增多;创伤中晚期,CD4+/ CD8+T细胞比例降低。T细胞分泌的细胞因子及其调节网络的紊乱是T细胞功能抑制的主要原因,尤其是Th1-Th2平衡的右移。此外,不同部位巨噬细胞的分泌功能存在差异,也是机体表现出双相性功能紊乱的原因。

(三)神经-内分泌-免疫网络学说

应激是机体损伤后最本质、最基础的反应。免疫细胞表面具有多种内分泌激素和神经肽类受体(如β内啡肽、脑啡肽、P物质、糖皮质激素等),还可合成和分泌一些神经内分泌激素(如促肾上腺皮质激素前体分子阿黑皮素、生长激素和促甲状腺激素等);白介素及其他细胞因子对神经内分泌食宿的合成和释放也具有调节作用,如IL-1、IL-6;很多神经细胞和内分泌细胞可分泌一些免疫活性因子,如免疫黏附分子等。创伤后大量神经内分泌激素的释放对免疫细胞活性存在抑制作用,例如促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素以及糖皮质激素对巨噬细胞的吞噬、抗原递呈功能以及对淋巴细胞增殖和分泌IL-2均具有较强烈的抑制效应。

四、创伤后免疫功能紊乱的临床逆转措施

(一)调节过度炎症反应

1.氢化可的松：是目前临床试验结果证实可有效治疗危重症疾病相关皮质类固醇不足(critical illness related corticosteroid insufficiency,CIRCI)的药物[21]。多发伤患者静脉注射应激剂量的氢化可的松,剂量为200 mg/d,连用5 d,第6天 100 mg,第7天 50 mg。可有效减少机械通气时间并降低其医院获得性肺炎发生的风险(P<0.05)[22]。对烧伤性休克患者使用剂量与多发伤患者一致,患者休克时间也显著减短(P<0.05)[23],而且可降低脓毒症患者血清中TNFα、IL-1β、IL-10的水平,并增加外周血T淋巴细胞亚群的数目(P<0.05)[24]。

2.氨甲环酸、普萘洛尔、他汀类药物、阿片肽受体拮抗剂等药物：可有效降低创伤患者伤后感染发生率及死亡率,并可在一定程度上促进创伤患者机体功能的恢复,但这些药物在创伤后免疫调节方面的作用未见相关的报道。

3.抗L-选择素、抗氧化剂、滤除白细胞的血液制品、抗CD18单克隆抗体、前列腺素E1、抑肽酶、抗凝血酶Ⅲ等药物：已应用于创伤患者的临床试验,但尚未证实上述药物对创伤患者预后及过度炎症反应方面的确切疗效[25]。

4.短程山莨菪碱联用地塞米松疗法[26-29]山莨菪碱0.33 mg/kg,2次/d;地塞米松0.33 mg/kg;2次/d,连续应用3 d。它有扼止危重状态进展,促进症状缓解,为紧急手术和下一步的治疗赢得时间,有改善微循环及良好的降温、抗毒、抗炎、免疫调理、抗休克作用,对重要脏器无损伤作用。临床应用258例创伤后免疫功能紊乱患者,降低了死亡率。研究证实，山莨菪碱联用地塞米松是通过增加微循环内灌注量和微循环内微粒移动的数量及扩张微血管而达到改善组织氧供、改善微循环及减少微血栓形成的目的。另外，山莨菪硷对防止急性肾衰时肾小管的损伤,防止白细胞浸润和改善细胞与细胞间、细胞与基质问的黏附起重要作用。与地塞米松联合应用,可显著改善肾微循环功能。补充外源性糖皮质激素有助于创伤脓毒性休克的逐步恢复。

5.传统中医中药:(1) 当归、黄芪和大黄：能显著降低创伤性颅脑患者早期血清IL-2、IL-6和IL-8水平,参附注射液也可下调过度炎性反应的前炎性细胞因子(如TNFα、IL-1等)[30-31]。这些中药单体、复方以及经典补益方剂通过对复杂细胞因子网络进行精密协调,取得同一类型的调节方式使之适量,以阻止其过度分泌,由此抑制炎性介质的合成和释放,从而控制创伤应激后过强的全身炎症反应。(2) 柴黄参祛毒固本汤[32-34]：临床上观察到绝大部分创伤后免疫功能紊乱患者都有明显腹胀,大便不畅等症状,岳茂兴等研制了”柴黄参祛毒固本汤”配合治疗对此有较好疗效,已获国家授权发明专利(ZL20111 067186.8)。主要组方:君:柴胡15 g,黄芩15 g。臣:丹参15 g,大黄3 g。佐:玄参6 g,生地10 g,金银花15 g。使:枳壳6 g,甘草6 g。总药材量:3 d服用量107 g,3 d使用36 g生药材,3次/d,每次12 g生药材。组方来源:汉·张仲景《伤寒论》柴胡汤与血府逐瘀汤、三黄泻心汤合方化裁而成,是表里双解、气血同治之剂,具有清解少阳阳明、清热解毒、通腑泄热、扶正固本、调理气血的作用。方义方解:君:柴胡为少阳专药,气味轻清,善于宣透,能疏解少阳郁滞,助少阳之气外达,为君药。臣:黄芩苦寒,善清少阳相火,为臣配合柴胡,一散一清,共解少阳之邪。大黄苦峻走下,既能荡涤气分邪热,又能荡涤血分邪热,使气血双清,在柴胡外引下,使血中之热清,络中之滞通,亦为臣药。黄连清热燥湿,泻火解毒,与黄芩、大黄相配即为三黄泻心汤,苦寒泻火,清泄三焦;连翘、双花为疮家圣药,善于清热解毒,散结消肿,亦共为臣药使积聚热毒消散。佐:玄参补元气、固脱生津、益损安神;生地黄清热凉血,养阴生津,加玄参凉血滋阴,泻火解毒,以治疗热病汗后耗气伤阴劫液,复加活血祛瘀、养血安神、凉血消肿、功同四物的丹参共为佐药以使祛邪不伤正,清下仍存津,气血不淤滞,并能培补耗损元气,稳定内热扰动之元神,以保攻伐之后不伤身。使:甘草补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药,合宣散外引之防风共为使药,更助柴胡宣散半表半里之邪毒。诸药合用:本方剂通过多靶点,多途径发挥药理作用。具有较强的抗菌、抗病毒等病原微生物作用,具有双向免疫调节作用。本方剂通过促进机体维护自稳免疫功能来发挥对创伤后免疫功能紊乱患者的治疗作用。已经有286例患者应用此方剂,效果良好。

(二)改善免疫系统受抑状态

经过临床试验证实,免疫球蛋白、葡聚糖、益生菌、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、乌司他丁、硫酸镁等药物可有效纠正免疫功能抑制状态。见表1。

表1 改善免疫功能的相关临床试验及其疗效

注：RCT为随机对照试验，RR为相对危险度，CI为置信区间，MAMPs为微生物相关分子模式，PRRs为模式识别受体， IgG为免疫球蛋白G

1.免疫球蛋白:可中和致病抗原并增强宿主的抗原呈递能力。创伤发生后,IgG水平显著降低,其中以第5天最为明显,20 d左右IgG水平可逐步恢复。创伤患者注射高剂量免疫球蛋白(1 g·kg-1·d-1或0.2 g·kg-1·d-1,分别在创伤后第1、2、3、6天分4次注射)后,脓毒症及相关并发症的发生率降低,血清杀菌活性得到改善,肺炎发生率降低(P=0.003),但与对照组相比,其C3水平、抗生素使用天数、入住重症监护病房(intensive care unit,ICU)天数以及死亡率变化差异无统计学意义(P>0.05)。其中,在注射免疫球蛋白后的第4天和第7天,创伤患者体内IgG和其亚类显著增加[41-42]。

2.葡聚糖:应用巨噬细胞兴奋剂葡聚糖可以改善患者预后。创伤患者静脉注射葡聚糖(剂量50 mg/m2,连用7 d)后,总死亡率明显降低(P<0.05),第3天血清IL-1水平显著升高(P<0.05),但与对照组相比脓毒症的死亡率、血清TNFα水平没有显著差异(P>0.05)[43]。

3.益生菌:可增强创伤患者伤后的免疫状态,并可以减少创伤后感染的发生。严重颅脑创伤患者服用双歧三联活菌制剂(每袋益生菌含有0.5×108长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌0.5×107,和0.5×107嗜热链球菌,3次/d,连用21 d)后,血清中白介素-12(P70)和IFNγ水平明显升高(P<0.05),同时减轻Th1/Th2异常反应并改善创伤患者的预后[44]。对重型颅脑损伤患者给予益生菌强化肠内营养疗法(双歧三联活菌胶囊630 mg研磨水化后自鼻饲管内注入,3次/d,连用4周)后,其GCS评分较对照组显著上升(P<0.05)。尽管白蛋白和淋巴细胞计数均有所下降,但服用益生菌患者的下降幅度显著低于对照组(P<0.05);两组患者接受同步治疗后,血清IL-6、IL-8显著下降(P<0.05),其中服用益生菌患者下降幅度大于对照组(P<0.05)[45]。

4.GM-CSF:可促进粒细胞、单核巨噬细胞成熟,增加局部免疫细胞含量,并增强机体抗感染能力。创伤后脓毒症高发生率与创伤后HLA-DR的低表达密切相关,而GM-CSF可促进HLA-DR的高表达。对严重脓毒症或感染性休克患者患者使用GM-CSF(剂量:4 μg·kg-1·d-1,连用8 d)后,HLA-DR水平以及急性生理与慢性健康评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分显著提高(P<0.05),同时机械通气时间显著减少(P<0.05),但与对照组相比，患者在ICU停留时间和住院时长方面差异无统计学意义(P>0.05)[46]。另外,GM-CSF可增加创伤患者感染的治愈率(表1),且不影响第14、28天的死亡率;外用重组人GM-CSF凝胶后,还可加速深度烧伤患者Ⅱ度烧伤创面愈合[42]。

5.乌司他丁:是广谱蛋白酶抑制剂,可起到清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用,并能提高淋巴细胞(尤其是自然杀伤细胞和B细胞)的数量及活性,从而提高机体的免疫功能。烧伤患者使用乌司他丁(剂量为8×105U,2次/d,连用7 d)后,T淋巴细胞增殖活性明显强于对照组(P<0.05),且HLA-DR+CD14+单核细胞所占比例也明显高于对照组(P<0.01)[39]。创伤后脓毒症患者临床运用乌司他丁联合参麦注射液(乌司他丁针剂20万U 加0.9%等渗盐水50 mL,静脉注射,3次/d;参麦注射液50 mL 静脉滴注,2次/d,连用7 d)后,IL-17、TNFα、IL-6的释放被抑制,CD4+T细胞、CD4+/CD8+所占比例明显升高(P<0.05),细胞免疫功能明显改善[47]。

6.硫酸镁:镁是合成免疫球蛋白和补体激活系统中的重要辅助因子,在调节免疫系统方面起着重要作用。重型颅脑损伤患者在外源性静脉滴注硫酸镁(剂量250 g/L,硫酸镁注射液按0.2～0.4 mL/kg加入50 g/L葡萄糖溶液中,稀释成10g/L硫酸镁葡萄糖溶液,1次/d,连用5 d)后,患者血清Mg2+浓度显著提升(P<0.05),同时体液免疫抑制改善,但与对照组相比两组死亡率及GCS评分无差异(P>0.05),临床运用硫酸镁对重型颅脑损伤患者长期预后的影响尚不清楚[40]。

除此之外,中医中药辅助治疗始终是创伤后逆转免疫功能紊乱的临床辅助措施。例如,加味地黄汤可以促进机体创伤后体液免疫功能的恢复[48],针刺足三里、 阑尾等穴位也可以调理免疫功能紊乱,但是具体机制还不清楚[30]。

7.维生素B6联用丰诺安疗法[49-51]:在综合治疗基础上采用该新疗法救治创伤后免疫功能紊乱的效果明显,是一种简便、实用、经济、有效的治疗方案[52-53]。该疗法能提供“机体新陈代谢的底物、辅酶与强劲的动能”,促进患者酶代谢、氨基酸代谢及免疫功能逐步恢复,使得损伤的细胞在一定程度上得到修复,从而逆转病情。具有疗效较稳定、费用低廉、重复性好等优势。并已获国家授权发明专利(ZL 2010 1 0248451·9)。具体实施方案[54]:(1)重症创伤后免疫功能紊乱患者:丰诺安500 mL,静脉滴注,1次/d;0.9% 氯化钠注射液250 mL+维生素B65 g+维生素C 2 g,静脉滴注,2次/d;连续使用直至病情控制。(2)中度创伤后免疫功能紊乱患者:丰诺安500 mL,静脉滴注,1次/d;0.9%氯化钠注射液250 mL+维生素B65 g+维生素 C 2 g,静脉滴注,1次/d;连续使用直至病情控制。(3)轻度创伤后免疫功能紊乱患者:丰诺安500 mL,静脉滴注,1次/d;0.9% 氯化钠注射液 250 mL+维生素B63 g+维生素C 2 g,静脉滴注,1次/d;连续使用直至病情控制。

轻中重度在急诊室以损伤严重度评分(injury severity score,ISS)进行评估:9～15分为轻度患者,16～25分为中度患者,>26分为重度患者。入院后行APACHE评分。

五、结语

逆转创伤后免疫功能紊乱仍是临床面临的棘手问题。以往研究证实,单纯调节过度炎症反应对临床预后无益,甚至会使病情恶化[55]。近年来在抗炎的基础上还通过使用免疫增强药物来改善创伤后免疫受抑状态,但仍存在以下不足:部分药物疗效未能被临床试验肯定;已开展的临床试验多为单中心RCT,且病例量较少,故疗效存有争议;只关注到了药物对死亡率、感染率的影响,未检测免疫功能指标;中医中药辅助治疗效果的稳定性和认可程度还有待完善。故上述措施尚未纳入到创伤临床治疗指南中。开展大样本、多中心的临床研究仍是未来的发展方向,也是确证创伤后免疫调节策略是否有效的必要之路。

审阅专家组成员名单(按姓氏汉语拼音为序):

白俊清 卞晓星 崔 彦 曹 佳 曹广文 常李荣 陈 东 陈 力 陈建荣 陈 彦 陈浩波 楚 鹰 都定元 董谢平 付 研 付守芝 顾建文 关永东 何春来 何 梅 何 东 何忠杰 黄 毅 黄彤舸 黄琴梅 黄文杰 胡培阳 何清源 花海明 姜成华 菅向东 景怀琦 贾群林 蒋龙元 刘明华 刘 宁 刘保池 刘国栋 刘 斌 刘志礼 李奇林 李 静 李 瑛 李国民 李小兵 林绍彬 林涌超 廖皓磊 路晓光 梁华平 黎清成 米玉红 秦国良 芮庆林 史 红 申 捷 孙志辉 司少艳 谭杜勋 武巧元 卫俊才 王立祥 王 彬 王祉武 王福利 王 醒 许 铁 徐春生 徐燕杰 夏锡仪 肖烈辉 岳茂兴 阴赪宏 尹志勇 杨晓峰 杨晓兰 姚元章 岳 健 燕重远 周培根 周飞虎 周 宁 张海涛 张 谦 张成岗 张文武 张 红 张 泓 张超先 张劲松 张福林 张思森 张在其 赵朝阳 赵 枫 赵自更 赵容顺 邹小明 郑道新 朱晓瓞

执笔人:严军[400042 重庆,陆军军医大学第三附属医院(野战外科研究所),创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室];黄祺(563003 贵州遵义,遵义医学院附属医院重症医学科);梁华平[400042 重庆,陆军军医大学第三附属医院(野战外科研究所),创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室];岳茂兴(100101 北京,解放军第三〇六医院特种医学中心;230002 江苏常州,江苏大学附属武进医院急诊医学科)

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