生酮饮食治疗儿童难治性癫痫合并智力低下的研究

许海泉

摘 要：癫痫是常见的小儿神经系统疾病，约20%～30%的癫痫患儿将发展成难治性癫痫。其中约30%～40%的癫痫患儿存在不同程度的智力损害。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、足够蛋白质的饮食方案，主要依靠脂肪代谢产生酮体来为机体供应能量。目前众多研究证实其不但可以有效控制癫痫发作，且能明显改善癫痫患儿的智力水平。

关键词：生酮饮食；儿童；难治性癫痫；智力低下

中图分类号：R742.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.019

文章编号：1006-1959（2018）07-0057-04

Study on the Ketogenic Diet in the Treatment of Refractory Epilepsy in Children with Mental Retardation

XU Hai-quan

（Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300134，China）

Abstract：Epilepsy is a common pediatric nervous system disease.About 20% to 30% of children with epilepsy develop into refractory epilepsy.About 30% to 40% of children with epilepsy have different degrees of intellectual impairment.The ketogenic diet is a high-fat，low-carbohydrate，protein-rich diet that relies on the fat metabolism to produce ketone bodies that supply energy to the body. Numerous studies have confirmed that it can not only effectively control epileptic seizures，but also can significantly improve the intelligence of children with epilepsy.

Key words：Ketogenic diet；Children；Refractory epilepsy；Mental retardation

癲痫（epilepsy）是常见的小儿神经系统疾病，约20%～30%的癫痫患儿将发展成难治性癫痫[1]。据报道，约30%～40%的癫痫患儿存在不同程度的智力损害[2]。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、足够蛋白质的饮食方案，主要依靠脂肪代谢产生酮体来为机体供应能量。最早由Wilder于1921年报告该方法治疗难治性癫痫。目前众多临床及动物实验研究证实其不但可以有效控制癫痫发作，且能明显改善癫痫患儿的智力水平。

1难治性癫痫与智力低下

1.1难治性癫痫与智力低下的定义 目前难治性癫痫普遍采用国际抗癫痫联盟2010年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作者[3]。智力低下的定义有多种，美国智力低下协会提出的较为全面的定义是“在发育期内，一般智力功能明显低于同龄水平，同时伴有适应行为的缺陷”。

1.2难治性癫痫患儿智力水平的影响因素 影响难治性癫痫患儿智力水平的因素很多。癫痫起病年龄、癫痫发作频率、发作持续时间及癫痫病程均与认知功能呈负相关，而起病年龄是癫痫患儿智力的最重要预测因素[4，5]。不同癫痫发作类型及不同癫痫病灶对认知功能的影响也差别甚大。复杂部分性发作及失神发作患儿阅读成绩低于正常，全身强直阵挛发作患儿的认知功能损害则主要表现在言语功能及即刻回忆能力缺陷。额叶及颞叶癫痫患儿记忆力均有下降，同时颞叶癫痫存在注意力障碍，额叶癫痫则存在言语功能障碍。顶叶癫痫可导致视觉相关性失认、忽视、视觉空间及结构障碍、言语功能障碍，枕叶癫痫主要表现为注意力、记忆力下降。另外临床下癫痫样放电（亚临床型发作）同样可以导致认知功能障碍，当脑电图以爆发形式出现癫痫样放电时，虽无临床发作但可合并认知功能损害，尤其是对高级神经皮质功能影响较大，任务越复杂认知功能缺陷越明显[4]。引起癫痫的病因如围产期脑损伤、脑发育不良、颅内感染、遗传代谢性疾病等本身便可造成认知损害。而原发性或隐源性癫痫患儿各方面的认知能力也不同程度的低于正常儿童，许向军[6]等对51例原发性及隐源性癫痫儿童采用执行功能行为评定量表家长问卷（BRIEF）和儿童适应行为量表进行评估，并与37名健康儿童进行对比发现，其存在全面性的生态学执行功能损害和社会适应能力减退。

1.3难治性癫痫引起智力低下的机制 癫痫患者出现智力低下的机制复杂，各种因素之间相互作用，综合影响认知功能。癫痫的发作多数是从局部兴奋性递质谷氨酰胺与抑制性递质γ-氨基丁酸失去平衡开始的。导致癫痫患者出现认知功能障碍的原因常为胶质细胞增生和海马区细胞增生。大脑神经元反复放电引起点燃效应，突触发生重组，神经元轴索变性，从而引起患者脑内神经递质失衡，如γ-氨基丁酸、儿茶酚胺等神经递质的释放及慢性应激状态。部分患者因癫痫发作后出现低氧，引起低氧血症、乳酸堆积、高碳酸血症及神经递质的大量释放，导致神经元变性和坏死，最终影响患者的认知功能。痫样放电能阻挠神经元的正常活动，引起一过性认知功能损害，还能引起突触连接以及神经回路生长，导致神经元紊乱、脑组织持续性损害，产生不可逆性认知功能障碍。癫痫发作可引起海马区神经元变性坏死，海马区出现神经元缺失，引起神经元之间的连续中断、连接强度下降而导致记忆功能和学习能力受损。癫痫发作时神经元异常放电和兴奋性氨基酸的毒性作用还使得脑内活性氧自由基生成过多，抗氧化能力减弱，体内的氧化和抗氧化作用的稳态失衡产生氧化应激，而过度堆积的活性氧自由基可极大损伤神经元结构和功能，从而导致认知功能损害[2]。

2生酮饮食

2.1生酮饮食治疗难治性癫痫的机制 生酮饮食是一种由高脂肪、低碳水化合物及足够蛋白组成的饮食方案。它通过模拟饥饿状态下机体分解脂肪产生酮体提供能量来治疗脑部疾病。尽管生酮饮食治疗难治性癫痫的确切机制尚不完全清楚，但目前已知其可以改变谷氨酸代谢，通过消耗草酰乙酸，减少门冬氨酸的生成，使更多的谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶转变成GABA，而增加的GABA合成与释放导致放大的抑制性神经传递。生酮饮食代谢产生的β-羟丁酸及乙酰乙酸可以通过直接与氯离子竞争结合突触小泡谷氨酸转运体，从而减少突触前谷氨酸的释放。生酮饮食还可以提高ATP水平，ATP在神经元及星形胶质细胞中水解产生腺苷，作用于兴奋性神经元的抑制性腺苷A1受体，产生抗惊厥作用。β-羟丁酸及乙酰乙酸可增加线粒体解偶联蛋白（UCPs）的表达，降低线粒体膜电位，从而减少活性氧自由基的产生，并可通过多种分子机制如提高还原型谷胱甘肽（GSH）水平以降低氧化应激反应，增加海马中线粒体的能量生成。β-羟丁酸还可抑制海马中组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性，提高组蛋白乙酰化水平，有助于抵抗氧化应激反应。抑制糖酵解也是生酮饮食重要的抗惊厥机制之一。癫痫神经网络的高兴奋性增加了神经元间传递，消耗三羧酸循环的中间物，如作为谷氨酸及GABA前体的α-酮戊二酸等，而癫痫发作的可能性由于ATP生成的减少被进一步放大。生酮饮食抑制糖酵解，通过游离脂肪酸及酮体氧化产生的非糖源性产物补充三羧酸循环，提高神经元ATP的合成，减轻癫痫发作。生酮饮食还可以通过增加脂肪酸氧化，改变不饱和脂肪酸水平，使其作用于离子通道，介导抗癫痫作用[7]。

2.2生酮饮食的神经保护作用 除了抗惊厥作用外，生酮饮食还具有神经保护作用。线粒体是将O2转变为非氧化物的主要器官，当线粒体呼吸链功能下降时，ATP产生减少，氧自由基生成增加。线粒体电子传递链中1%～5%的O2不会转变为H2O，CO2及ATP，而是刺激氧自由基的产生。喂食生酮饮食10～12 d的小鼠，其海马中UCPs水平升高，氧自由基水平降低15%。生酮饮食神经保护作用还见于其他抗氧化系统，如谷胱甘肽。谷胱甘肽具有细胞内过氧化物解毒作用。喂食生酮饮食3周的成年小鼠，其海马中还原型谷胱甘肽水平增加，提示生酮饮食可以改善海马中的氧化还原反应，保护线粒体DNA[8]。脑源性神经营养因子（BDNF）是继神经生长因子之后第二个被发现的神经营养因子，是一类分子量为12.3KD的碱性蛋白质，由119个氨基酸残基构成，并含有3对二硫键，在体内以二聚体的形式存在，主要分布在中枢神经系统，其中以海马及皮层组织中含量最高。BDNF不但对多种类型神经元的发育、分化以及神经的生长和再生起着维持和促进作用，而且在神经元损伤后的再生修复和防止神经细胞退行性变等多方面也发挥着重要作用。BDNF与TrkB结合形成的BDNF-TrkB通路参与更多的大脑功能：神经元存活、轴突生长、细胞迁徙、调节神经兴奋性与抑制性的平衡等[9]。Yoni等[10]研究表明，高脂饮食能增加海马中BDNF mRNA的表达。在对低压缺氧小鼠模型的研究中发现，β-羟丁酸可以抑制海马中组蛋白脱乙酰酶复合物活性，提高海马中乙酰化组蛋白水平，增加与BDNF基因启动子结合，促进BDNF表达，改善小鼠空间记忆损害[11]。生酮饮食还能增强成年小鼠的社会行为能力及前脑神经元活化，通过调节cPLA2、丛生蛋白及自发吞噬相关基因表达，恢复惊厥导致的神经病理改变及认知损害[12，13]。酮体还可以通过诱导抗氧化物NAD（P）H脱氢酶1（NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD1/2）的表达来减轻氧化应激造成的线粒体功能障碍[14]。生酮饮食通过激活神经组织中缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1），降低海马中雷帕霉素靶蛋白复合体（mTORC1）活性来促进脑大分子自发吞噬作用，清除受损线粒体，起到神经保护作用[15]。此外还可以通过激活KATP通道修复氧化应激对海马的损伤[16]。

3生酮饮食治疗难治性癫痫合并智力低下的临床研究

国内外已有多项临床研究证实了生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的有效性及安全性。李宝明等[17]使用生酮饮食治疗31例难治性癫痫患儿3个月，22例（71%）患儿发作减少50%以上，其中16例婴儿痉挛患儿中9例发作完全消失，有效率达81.25%。Nitin等[18]报道了63例难治性癫痫患儿使用生酮饮食治疗3个月，59%患儿发作减少50%以上。Kossoff等[19]報道了87例接受生酮饮食治疗患儿的长期随访结果，经过平均19.9个月的治疗，55%的患儿在治疗6个月后发作减少50%以上，35%患儿的无发作。Wibisono等[20]对10年内48例使用生酮饮食治疗的难治性癫痫患儿进行了回顾性研究，3例（6%）发作完全缓解，35例（72%）发作减少50%～90%。其中33例癫痫性脑病患儿中，26例（79%）发作减少50%以上。均提示生酮饮食对于难治性癫痫有较好疗效。上海复旦大学附属儿科医院使用生酮饮食治疗87例难治性癫痫患儿3个月，发作减少51%，且认知得到改善[21]。Singh等[22]对2例FIRES患儿进行生酮饮食治疗，发作停止，智力水平明显好转。IJff DM等[23]使用生酮饮食治疗28例难治性癫痫患儿，与22例对照组患儿相比，焦虑及情绪不安等行为减少，词语理解及制造力能力明显好于对照组，且与癫痫发作减少无相关性。张秀萍等[24]2015年报道了17例难治性癫痫患儿使用生酮饮食后虽发作未得到有效控制，但其智力较治疗前改善，言语功能方面更为突出，因此推测患儿智力改善更多的得益于生酮饮食，而非发作控制。朱登纳等[25]2014年的一项前瞻性研究显示，20例接受生酮饮食添加治疗的难治性癫痫患儿中无发作者达30%，发作减少50%以上者65%。8例脑电图好转，6例发育商较前好转，尤其是大运动及适应性方面。其在2016年又报道了生酮饮食治疗42例难治性癫痫患儿，随访3、6、12、18个月。除发作明显减少外，42例中14例在治疗12个月后发育商明显提高，以社会适应性、大运动及精细运动最为明显。而社交能力从治疗18个月后开始改善。随访中发现一些患者的冲动及攻击行为减少，自理能力及睡眠质量改善，社会活动性、学习能力及注意力较治疗前提高[26]。还有其他研究发现使用生酮饮食治疗难治性癫痫，随着发作频率减少，患儿的智力水平得到改善[27]。

綜上所述，难治性癫痫是小儿神经内科面临的重要问题，由于往往合并不同程度的智力损害，患儿的生活质量受到影响。近20年来生酮饮食治疗难治性癫痫的有效性及安全性已经得到充分证实，而且在有效控制癫痫发作的同时还能显著改善患儿智力水平，提高患儿生活质量，已成为儿童难治性癫痫治疗的重要方法。

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收稿日期：2017-12-1；修回日期：2018-2-12

編辑/杨倩