浅谈MAP3K1的特点及其与乳腺癌的关系

黄萍 周露

【摘要】MAP 3K1是MAPK家族中一种重要的激酶，并广泛存在于人体内。它对细胞命运影响巨大，这种决定细胞命运的功能表明它或许可以成为治疗癌症的新作用靶点。目前已经有研究表明，MAP3K1与乳腺癌的发生发展密切相关，但其分子机制尚不明确。因此，对MAP3KI及其与乳腺癌发生发展关系的研究十分重要且极有意义。

【关键词】MAP3K1；MEKK1；乳腺癌

MAP3K1（MEKK1）是MAPK家族中的一种丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP3K1广泛存在于人体内，对于决定细胞命运影响巨大，且在大量不同癌症中均检测到了它的突变，因此明确其功能特点对于多种癌症的防治具有重要意义。

1 MPKs（MAPK家族）

MAPKs，即丝裂原活化蛋白激酶类，是高度保守信号通路中的一种重要介质，在细胞生命历程中起着重要作用。MAPKs分4个亚型，即细胞外信号反应激酶1/2（ERKI/2），细胞外信号反应激酶5（ERK5），c-Jun氨基末端激酶（JNK）或应激激活蛋白激酶（SAPK），以及p38。20个MAP3Ks、7个MAP2Ks和11个MAPKs组成了一个完整的信号通路，通过响应不同的刺激来控制几乎所有细胞的重要功能。通常这些信号被激活后，会经历3个连续的磷酸化步骤，从MAPKkinaskinases（MAP3Ks、MEK kinases或MKKKs）到MAPKkinascs（MAP2Ks、MEK或MKKs）再到MAPKs。[1]

2 MAP3K1的结构

MAP3K1的激酶结构域位于氨基酸残基的羧基端（残基1243-1580），激酶结构域的上游是一个保守的Caspas-3酶切点和一个泛素作用序列（UIM）。虽然UIM的作用尚未明确，但是半胱氨酸.天冬氨酸蛋白酶3（caspasc-3）从N-端酶切生成的C端激酶域是MAP3K1调控细胞凋亡所必需的。MAP3K1的N-端有两个锌指结构域，一个SWIM结构域（残基338-366）和一个RING结构域（残基443-492），这种特殊结构使得它在MAP3K家族中显得与众不同。

3 gAP3K1的功能

MAP3K1可以选择性地磷酸化和活化MAP2K4，进而磷酸化和活化JNK。MAP3K1还能磷酸化MAP2K1/2和MAP2K7，进而磷酸化和活化ERK1/2和JNK。随着它的低聚，MAP3K1还能跨自身磷酸化，这很可能是调控其活性的关键。

MAP3K1还具有支架功能，可以结合多种信号蛋白。MAP3K1通过其激酶结构域的序列和N.端与MAP2K4和JNK相结合。MAP3K1通过与一些不同的激酶相互作用从众多上游刺激中集成信号，还能和一些受体蛋白相结合，例如TRAF2和Axin。MAP3K1和不同蛋白之间的相互作用控制MAP3K1信号复合体的亚细胞定位。例如，FAK和α-辆肌动蛋白结合MAP3K1附着肌动蛋白应力纤维进入黏着斑。MAP3K1的半胱天冬酶裂解释放激酶结构域进入细胞质。因此，MAP3K1发出的特殊信号输出取决于其特定的翻译后修饰、细胞结合的合作伙伴和亚细胞定位。[2]

4 MAP3K1具有调节细胞凋亡和调控细胞迁移的作用

MAP3K1可以被各种各样的刺激激活，例如生长因子、促炎细胞因子、破坏微管激活、细胞形状扰动、低温、轻度高渗透压等等。[3]全长MAP3K1的活化刺激MAP2K4/7-JNK和MAP2K1/2-ERK1/2信号通路。有报道称，MAP3K1可能通过MAP2K4的作用磷酸化p38，从而激活p38信号通路。但是，MAP3K1对ERK和p38的作用比起它激活JNK的作用来说效果不大。从上述几个应力刺激来说，MAP3K1基因敲除定义了其对JNK活化的本质意义。从促炎细胞因子和特异性应激来说，MAP3K1可以磷酸化并激活IκB激酶α和β（IKKα/β），从而激活NF-κB。ERK和NF-κB信号通路促进细胞生存是JNK通过AP-1转录因子（尤其是c-Jun）发挥作用，根据细胞类型和刺激的不同，具有促进和抑制细胞凋亡作用。MAP3K1缺失进一步证明了其促生存功能，如小鼠胚胎干细胞轻度高渗透压、低温、微管破坏和干细胞衍生的心肌细胞氧化应激所导致的细胞死亡增长均证明了这一点。

MAP3K1已经被证明在调整由多种细胞刺激所引起的细胞凋亡方面具有重要意义，这些细胞刺激包括抗生素、失巢凋亡、生长因子缺失和Fas配体，这确定了MAP3K1在平衡细胞命运决定上的关键作用。

除了促进细胞生存或凋亡，MAP3K1还调节各种类型细胞的运动和细胞迁移。MAP3K1基因敲除的新生小鼠因为缺少上表皮迁移，不能完成眼睑的闭合。[4]缺乏MAP3K1的胚胎成纤维细胞和干细胞运动能力受损，而高表达的MAP3K1会导致板状伪足样结构的形成。在某种程度上，MAP3K1调节细胞运动收到定位于黏着斑的钙蛋白酶的调节。MAP3K1在肌动蛋白纤维和黏着斑连接位点出激活ERK1/2，进而激活钙蛋白酶。钙蛋白酶催化分解多个黏着斑蛋白质，这些蛋白质涉及控制迁移过程中的尾部分离。MAP3K1还通过控制AP-1转录因子的表达、活性和稳定性，调节尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达。uPA催化血纤溶酶蛋白溶酶原降解，产生活化的血纤维蛋白溶酶，导致细胞外基质的降解。MAP3K1表达的缺失会减少细胞迁移和侵袭，延缓肿瘤转移。

5 gAP3K1與乳腺癌的关系

研究表明，MAP3K1与Wnt信号通路关系密切。而Wnt信号通路是乳腺癌发生发展原理研究中的一条经典通路。Wnt信号刺激细胞诱导MAP3K1和Axin结合，Axin是Wnt信号通路中一个负调控因子。MAP3K1基因的敲除会影响Wnt靶基因表达，且对于MAP3K1调控Wnt信号必不可少的是PHD/RING结构域的完整性，而非激酶结构域。当Axin过表达的时候，Axin和MAP3K1的聚合体也会通过MAP3K1-MAP2K4激活JNK。还有报道表明，MAP3K1和激素受体信号之间存在相互串扰。MAP3K1可以激活雌激素受体（ER）的转录活性，且很可能是通过JNK和p38信号通路发挥作用。这些都充分证明了MAP3K1与乳腺癌发生发展的密切关系。[5，6]

6 展望

目前各项研究均表明，MAP3K1在人体内具有复杂且重要的功能。细胞类型特异性和组织环境是MAP3K1决定细胞命运的关键因素，但其中的原理还有待更进一步的研究。我们已知MAP3K1是一个对癌症具有重要作用的激酶，因此持续研究其功能是十分重要的。

参考文献

[1]Trang T. Pham， et al. MAP3Kl：Genomic Alterations inCancer and Function in PromotingCell Survival or Apoptosis. 2003， Genes& Cancer4（11-12）：419-426.

[2]Wen-Qiao Zang， Xuan Yang， Tao Wang， Yuan-Yuan Wang， Yu-Wen Du， Xiao-Nan Chen， Min Li，Guo- Qiang Zhao. MiR-451 inhibits proliferation of esophageal carcinoma cell line EC9706 by targeting CDKN2D and MAP3KI[J]. World Journal of Gastroenterology， 2015，21（19）：5867-5876

[3]吴刘成，刘春，蒋荧梅，王生存，邵义祥.角膜混浊小鼠突变候选基因Map3kl克隆与序列分析[J].动物医学进展，2011，32（04）：1-5.

[4]昊刘成与邵义祥，Map3kl调控小鼠眼睑闭合的研究进展[J].动物学杂志，2011（03）：144-151.

[5]李红，MAP3K1基因rs16886165位点多态性与乳腺癌分子亚型遗传易感性的关系[J].中华肿瘤防治杂志，20156，23（07）：409-413.

[6]王胜洁，刘春，汪海峰，吴刘成，彭晓清，邵义祥.靶向抑制MAP3K1对小鼠乳腺癌细胞生物学行为的影响[J].黑龙江畜牧兽医，2016（21）：26-31+290.