普罗布考胃内滞留漂浮片的制备及体外释放度的研究

牛森

【摘要】目的：研制以羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅱ号为骨架材料的普罗布考胃内滞留漂浮片，确定其制备工艺并考察其体外释放度和漂浮性。方法：以羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂Ⅱ号为骨架材料，硬脂酸为助漂剂，微晶纤维素为填充剂、硬脂酸镁为润滑剂，湿法制粒压片。结果：确定的最佳处方在12h累积释药完全，起漂时间较快。结论：制备工艺简单易行，所制片剂体外释药度和漂浮性较好。

【关键词】普罗布考；胃内滞留漂浮片；体外释放度；漂浮性

普罗布考是一种疗效显著的降血脂药，临床主要用于各型高胆固醇血症以及进行性动脉粥样硬化形成的患者，它可以消退黄色瘤，降低冠心病的发病率。目前我国市场上只有普罗布考普通片剂，尚未见到其缓控释片剂的报道。普通片成人每天给药0.5～1.0g，分2～3次服用，血药浓度存在“峰谷效应”，有较大的波动，会产生胃肠不适、头痛、头晕等副作用。研究表明，饭后服用，可以明显增加该药的吸收。本文以羟丙甲基纤维素为骨架材料，研制了日服一次的胃内滞留漂浮平，持续释药达12h，减少了给药次数和毒副作用的发生[1]。

1 仪器与试药

1.1 仪器

D-800Ls智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）、1200高效液相色谱仪（安捷伦）、FA-1004A电子天平（上海新诺仪器设备有限公司）、单冲压片机（上海远东制药机械总厂）、YD-4硬度仪（天津创兴电子设备制造有限公司）。

1.2 试药

普罗布考标准品（中国药品生物制品检定所20160816）、普罗布考原料药（湖北兴恒康华工科技有限公司20161206）、羟丙甲基纤维素（上海苏懿化学试剂有限公司20160617）、聚丙烯酸树脂（上海苏懿化学试剂有限公司20160516）、硬脂酸镁（曲阜市药用辆料有限公司20160218）、微晶纤维素（曲阜市药用辆料有限公司20161106）、氢氧化钠（国药集团化学试剂有限公司20160817）、乙腈（国药集团化学试剂有限公司20160718）、甲醇（国药集团化学试剂有限公司20160916）、十八醇（上海苏懿化学试剂有限公司20160516）、硬脂酸（上海苏懿化学试剂有限公司20160516），其中乙腈为色谱纯，其余试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 色谱条件与系统适应性试验[2]：

色 谱 柱 为SpherisorbC8（30cm×4.0mm，10μm），流动相乙腈-水（85：15），检测波长242 nm，流速1.0mL/min，柱温：30℃，进样量：20μL，理论塔板数按普罗布考峰计算不少于2500。

2.1.2 标准曲线测定

精密称取普罗布考对照品50rag，用100mL甲醇溶解后，用流动相配制成0.5mg/mL对照品贮备液，然后分别量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、5.0mL，用流动相稀释至25 mL，以流动相为空白，精密量取20μL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，以峰面积（A）对进样浓度（c）作线性回归，得回归方程C=0.3617A+0.0256（R=0.9998）。結果表明：在10～100μg/mL浓度范围内，浓度与峰面积具有良好的线性关系。

2.1.3 精密度实验

用流动相配制3个浓度的普罗布考溶液，按“2.1.1”色谱条件测定，重复进样5次，测得日内RSD分别为2.87%、2.56%、1.77%；日间RSD分别为3.97%、3.27%、2.69%，结果显示重现性良好。

2.1.4 回收率实验

精密量取普罗布考，配制3个不同浓度溶液各3份，按“2.1.1”色谱条件测定，计算回收率。结果见表1。

2.1.5 释放度的测定方法

释放度的测定按照中国药典（2015版）四部通则对溶出度测定第一法（篮法）[3]进行，具体操作如下：配置pH1.2人工胃液（脱气处理的纯化水配制的1mol/L的稀盐酸16.4mL，加水约800mL，使其pH为1.5，另加胃蛋白酶10g，摇匀后，加水至1000mL，即得）900 mL，调节溶出仪转速100r.p.m，T=37±0.1℃，按照篮法操作。

2.1.6 体外漂浮性能的测定方法[4]

在做释放度测定时，观察并记录片剂的起漂时间、保持外观完整的持续漂浮时间。

2.1.7 含量的测定方法[2]

按《中国药典》（2015版）二部正文品种第一部分对普罗布考含量测定的规定：取本品约25mg，精密称定，置于50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3mL，置10mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品，同法测定，按外标示法以峰面积计算，即得。

2.2 普罗布考胃内滞留漂浮片的制备

2.2.1 制备方法

准确称取处方量的主药和辅料，按等量递加法将其混合均匀，研磨后过筛，以乙醇作润湿剂制软材，制湿颗粒，于烘箱中干燥，整粒，外加润滑剂，用单冲压片机压片，保持硬度适当，得外观光洁的白色片剂。

2.2.2 处方的筛选

控制片重为1g，规格为0.25g，设计6个处方，分别按照“2.1.5”项下测定释放度，结果见表2。

2.2.3 制备工艺的考察

（1）片径对释放度的影响。按确定的处方，同等条件下，分别以压制片径为12、14、16mm的片剂，测定其释放度和漂浮性能。结果表明，随着片径的增加，释药速率降低，漂浮性能增强，综合考虑，确定片径为16mm。

（2）片剂硬度对释放度的影响。按确定的处方，同等条件下，分别压制硬度为2～3kg、3～4kg、4～6kg的片剂，测定其释放度。结果表明，随硬度的增加，释药速率降低，漂浮性能增强，综合考虑，确定硬度为4～6kg。

（3）制备工艺确定。本实验以普罗布考为主药、HPMC、Eudragit Ⅱ为骨架材料、硬脂酸为漂浮剂、微晶纤维素为赋形剂、硬脂酸镁为润滑剂制备胃内滞留漂浮片。

处方为普罗布考250g、羟丙甲基纤维素200g、聚丙烯酸树脂Ⅱ号120g、微晶纤维素120g、硬脂酸300g、硬脂酸镁10g，压制片剂1000片，片重1g。

2.2.4 释放度的研究

按“2.2.3.3”项下压制不同批次的片剂3批，每批片剂取6片，分别按照“2.1.5”、“2.1.6”项下测定其平均释放度和漂浮时间。

结果可知，片剂在2h之内没有出现“突释”现象，12h累积释放度超过了90%；将片剂释放度数据分别按照一级方程：In（1-Mt/M∞）=-kt、Higuchi方程：Mt/M∞=kt1/2、零级方程：Mt/M∞=kt进行拟合。

3 讨论

（1）本文选用的HPMC（K4M）是常用的缓控释制剂的骨架材料，在制备的过程中为了避免出现后期释药不足，在压片的过程中调节压力均值为4～6kg左右，避免片子结构过于致密影响药物释放。

（2）本实验以HPMC作为亲水凝胶骨架材料，以Eudragit Ⅱ作为不溶性骨架材料，以SA作为助漂剂。

（3）本实验测定释放度的介质仅限定于pH1.2的人工胃液。

参考文献

[1]温建华，王文信，方树青等.降血脂药-普罗布考[J].中国新药杂志。1998，7（01）：41-47.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京：化学工业出版社。2010：1046.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].四部.北京：化学工业出版社，2015：121.

[4]郑立，罗秋华，张向荣等.构橼酸莫沙必利胃内滞留缓释片的研制[J].医药导报，2010，29（08）：1019—1021.