去甲基化酶JMJD6调控雌激素受体依赖的增强子和编码基因转录激活的分子机制

乳腺癌中大约2/3为雌激素受体阳性,其发生发展的主要原因之一是由于雌激素水平紊乱导致细胞内雌激素/雌激素受体介导的基因转录异常激活[1].对于这类乳腺癌的常见治疗方式为内分泌治疗,但耐药和肿瘤复发是临床上亟待解决的问题.因此,寻找这类乳腺癌新的药物治疗靶点,并对其作用机制进行研究具有重要的意义.已有研究表明,在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,雌激素受体通过和基因组中的增强子结合并激活相应区域产生一种新型非编码RNA(增强子RNA)[2].增强子的激活对于邻近雌激素靶基因的转录激活至关重要,然而可供靶向的“分子开关”鲜有报道,制约了相关研究的开展.

厦门大学药学院刘文教授课题组在早期研究中,揭示了去甲基化酶JMJD6和其相互作用的溴结构域蛋白BRD4通过与特定增强子结合,远程调控转录蛋白复合体的活性,进而调控邻近编码基因转录延伸的转录调控新模式[3];随后还发现JMJD6蛋白的另一个功能,即其直接和RNA发生相互作用,作为一个RNA结合蛋白参与调控基因的可变剪接[4].在此基础上,该课题组进一步对JMJD6蛋白在乳腺癌细胞中调控基因转录的功能和分子机制展开了深入研究.

2018年4月5日,刘文教授课题组在《Molecular Cell》上在线发表研究论文[5],报道了JMJD6蛋白调控雌激素受体依赖的增强子和编码基因转录激活的相关分子机制的最新成果.研究发现在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,JMJD6蛋白在雌激素诱导下能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域,并对增强子RNA及其邻近的编码基因转录激活起决定性作用;进一步的机制研究表明JMJD6和Mediator复合物中的MED12相互作用,并对MED12结合到活性增强子区域起调控作用(图1).该研究证实了JMJD6蛋白对乳腺癌细胞生长和小鼠体内移植瘤形成起重要作用,并且这些功能与其酶活性密切相关,为乳腺癌防治提供了潜在的药物靶点.

图1 JMJD6蛋白调控雌激素诱导的增强子RNA及其邻近靶基因转录激活

[1] YAGER J D,DAVIDSON N E.Estrogen carcinogenesis in breast cancer[J].N Engl J Med,2006,354(3):270-282.

[2] HERVOUET E,CARTRON P F,JOUVENOT M,et al.Epigenetic regulation of estrogen signaling in breast cancer[J].Epigenetics,2013,8(3):237-245.

[3] LIU W,MA Q,WONG K,et al.Brd4 and JMJD6-associated anti-pause enhancers in regulation of transcriptional pause release[J].Cell,2013,155(7):1581-1595.

[4] YI J,SHEN H F,QIU J S,et al.JMJD6 and U2AF65 co-regulate alternative splicing in both JMJD6 enzymatic activity dependent and independent manner[J].Nucleic Acids Res,2017,45(6):3503-3518.

[5] GAO W W,XIAO R Q,ZHANG W J,et al.JMJD6 licenses ERα-dependent enhancer and coding gene activation by modulating the recruitment of the CARM1/MED12 co-activator complex[J].Mol Cell,2018,70(2):340-357.