七氟醚对成人心脏手术体外循环中肺保护作用的Meta分析

纪振华，武婷，蔡璐

在体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下心脏手术后患者发生肺功能异常是常见的临床问题，从而导致患者术后气管插管时间和ICU时间延长［1］。七氟醚作为一种挥发性氟类吸入麻醉药，临床使用较广，麻醉效果良好，不良反应少。近些年国内外一些动物和临床试验指出，在CPB中使用七氟醚不但能达到良好的麻醉效果，而且能减轻肺损伤［2-4］，但存在很多争议，而且缺少相关的循证医学证据。本文通过对既往的国内外相关研究进行Meta分析，评价CPB期间使用七氟醚对肺脏的影响，以更好地指导临床应用。

1 资料与方法

1.1 文献入选与排除标准 （1）入选标准：①临床随机对照试验（random control trail，RCT）；②研究对象为CPB下成人心脏手术患者；③对照组为全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）或者不使用挥发性麻醉气体，试验组为在CPB过程中间断或者连续使用七氟醚；④文章必须是公开发表并且能够获得全文；⑤以下的6项试验测量指标至少应包含一项，白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、氧合指数（OI）、肺泡-动脉血氧分压差［P（A-a）O2］、术后气管插管时间。（2）排除标准：非RCT；研究对象包含深低温停循环手术的文献；重复发表的文献；数据等信息不全的文献。

1.2 文献检索策略 用计算机系统检索英文数据库：Co⁃chranelibrary、Embase、PubMed和Google scholar等。检索词：sevoflurane、CPB、ECC、cardiopulmonary bypass、extracorporeal circulation、lung protection、pulmonary protection等。检索方式：主题词+自由词。检索中文数据库：中国知网、万方、维普等。检索词：七氟烷、七氟醚、体外循环、心脏手术、肺保护、肺损伤等。模糊匹配检索词。检索时间截止到2017年12月。

1.3 纳入文献的质量评价 依据Cochrane评价手册5.1.0版评价标准对纳入文献进行质量评价。包括6个方面：随机分配方法、盲法、分配隐藏、不完整资料偏倚、选择性结局报告和其他偏倚来源。对于每个纳入的研究，对上述6个方面分别作出低偏倚风险（A）、中度偏倚风险（B）、高偏倚风险（C）、不清楚3种评价。

1.4 纳入文献的数据提取 由2位研究者单独对各篇文献数据进行提取，使用相同的信息提取表格。提取项目主要包括：文章的基本信息（标题、第一作者、发表时间、语种等），患者基本信息（年龄、性别、体质量等），手术方式，总样本量，对照组和试验组的数量，七氟醚吸入方式和用药剂量，TIVA用药种类和剂量。如2位研究者有不同的意见，可以在本人或者其他第三方的参与下商讨解决。文献的基本信息见表1。

1.5 统计学方法 利用统计软件RevMan5.3对各指标的测量数据进行Meta分析。若数据是二分类变量，采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（CI）来评估；若数据是连续性变量，则采用标准化均数差（SMD）及其95%CI来评估。根据定量分析I2评估数据的异质性，若没有异质性或者异质性较小（I2＜50%）时，采用固定效应模型分析；若异质性较大（I2＞50%）时，则采用随机效应模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

Tab.1 General information of included studies表1 入选研究的基本信息

2 结果

2.1 文献检索流程和结果 据上述检索方法，初检得到相关文献512篇。通过细致阅读标题及摘要，初步筛除495篇不符合入选标准的文献，找到剩余17篇文献的全文后，仔细通篇深度阅读，再次筛除6篇（1篇回顾性分析、2篇无临床终点、2篇重复发表、1篇非RCT），最终有11篇文献入选，包括英文1篇，中文10篇。纳入患者总计440例，其中七氟醚组220例，对照组220例。见图1。

Fig.1 Literature screeningprocess图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价 （1）随机方法。有4篇文献［10-11，14-15］采用随机数字表或抽签法进行随机化，判断为低风险；其余7篇仅有“随机”二字，但没有具体描述随机方法，没有足够信息判断高风险或者低风险。（2）盲法。有1篇文献［9］提及，判断为低风险；其余未提及，没有足够信息判断高风险或者低风险。（3）分配方案隐藏均未描述。（4）不完整资料偏倚。11篇文献均无缺失数据，均判断为低风险。（5）选择性结局报告。没有足够信息判断高风险或者低风险。（6）其他偏倚来源。没有足够信息判断高风险或者低风险。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CPB中使用七氟醚对TNF-α的影响 共4项研究［5-6，11，14］给出了术中或术后 TNF-α 水平的比较数据，其中七氟醚组70例，TIVA组70例。异质性检验显示各RCT间异质性较小（P=0.15，I2=44%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，CPB中使用七氟醚与TIVA相比，对血液TNF-α浓度的影响差异无统计学意义（P=0.19），见图2。

2.3.2 CPB中使用七氟醚对血液IL-6的影响 共有3项研究［5-6，9］给出了IL-6水平的比较数据，其中七氟醚组50例，TIVA组50例。异质性检验显示各RCT间异质性较小（P=0.23，I2=33%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，在CPB中使用七氟醚与TIVA相比，能减少IL-6的释放，降低血液中IL-6浓度（P=0.005），见图3。

Fig.2 Comparison of forest plot of TNF-αlevel in blood between sevofluraneand TIVA groups图2 七氟醚组和TIVA组患者血液TNF-α浓度比较的森林图

Fig.3 Comparison of forest plot of IL-6 level in blood between sevofluraneand TIVA groups图3 七氟醚组和TIVA组患者血液IL-6浓度比较的森林图

2.3.3 CPB中使用七氟醚对血液IL-8浓度的影响 共有 4 项研究［5，7-8，11］给出了 IL-8 水平的比较数据，其中七氟醚组75例，TIVA组75例。异质性检验显示各RCT间异质性较大（P＜0.001，I2=96%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，在CPB中使用七氟醚与TIVA组相比，能减少IL-8的释放，降低血液中IL-8浓度（P=0.01），见图4。

2.3.4 CPB中使用七氟醚对P（A-a）O2的影响 共有4项研究［10-12，14］给出了P（A-a）O2的比较数据，其中七氟醚组80例，TIVA组80例。异质性检验显示各RCT间异质性较大（P＜0.001，I2=94%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，在CPB中使用七氟醚与TIVA 组相比，对P（A-a）O2的影响差异无统计学意义（P=0.68），见图5。

2.3.5 CPB中使用七氟醚对OI的影响 共有5项研究［7，10-13］给出了 OI的比较数据，其中七氟醚组 100例，TIVA组100例。异质性检验显示各RCT间异质性较大（P＜0.001，I2=92%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，在CPB中使用七氟醚与TIVA相比，对OI的影响差异无统计学意义（P=0.31），见图6。

2.3.6 CPB中使用七氟醚对术后气管插管时间的影响 共有2项研究［13，15］给出了术后气管插管时间的比较数据，其中七氟醚组50例，TIVA组50例。异质性检验显示各RCT间异质性较小（P=0.56，I2=0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，在CPB中使用七氟醚与TIVA相比，能减少术后患者气管插管时间（P＜0.001），见图7。

Fig.4 Comparison of forest plot of IL-8 level in blood between sevofluraneand TIVA groups图4 七氟醚组和TIVA组患者血液IL-8浓度比较的森林图

Fig.5 Comparison of forest plot of P（A-a）O2 in blood between sevofluraneand TIVA groups图5 七氟醚组和TIVA组患者血液P（A-a）O2比较的森林图

Fig.6 Comparison of forest plot of OIbetween sevofluraneand TIVAgroups图6 七氟醚组和TIVA组患者OI比较的森林图

Fig.7 Comparison of forest plot of postoperativetracheal intubation timebetween sevofluraneand TIVA groups图7 七氟醚组和TIVA组患者术后气管插管时间比较的森林图

3 讨论

3.1 CPB与炎性反应 CPB是导致全身性炎症反应（SIRS）相关肺损伤的重要因素。CPB是一个非生理过程，一方面可引起肠道、血管等组织器官通透性改变，产生内毒素血症；另一方面，血液与体外循环管道和膜肺等的接触，激活补体、凝血、纤溶以及激肽四大系统。各系统在激活过程中产生的多种体液因子又互相作用，产生瀑布放大效应，导致更进一步的激活，释放细胞因子等活性物质，如TNF-α、IL-6、IL-8等。这些细胞因子直接参与了肺损伤。因此本研究选择肺动静脉血中TNF-α、IL-6、IL-8水平的变化作为七氟醚肺保护效果评估的参考指标。

3.2 血液IL-8水平变化的意义 在炎性反应中，IL-8是趋化因子家族的细胞因子，对白细胞特别是中性粒细胞具有强烈的趋化和激活作用。在CPB过程中血液IL-8水平会明显增加，与肺损伤程度密切相关。

3.3 血液TNF-α水平变化的意义 TNF-α主要是由单核-巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，在炎性反应中促进中性粒细胞吞噬，在心肺等重要脏器的缺血再灌注损伤中起着十分重要的作用，在CPB过程中TNF-α浓度显著增加。有研究指出，术中吸入七氟醚能有效降低血液中TNF-α浓度［16］。

3.4 OI和P（A-a）O2变化的意义 OI、P（A-a）O2是临床评估肺换气功能的常用指标，能反映CPB下肺功能状态。本研究通过该两个测量指标来评估肺功能状态。当肺功能受损时，OI值较前明显降低，其值越低说明受损越严重，而P（A-a）O2则增加，其值越高，说明受损越严重。

3.5 七氟醚对肺缺血再灌注损伤的意义 缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）是指缺血的组织或器官在恢复血流后，不仅不能恢复功能，反而加重其功能障碍和结构损伤，甚至发生不可逆损伤。损伤机制可能与氧自由基增加、细胞内钙超载、中性粒细胞激活等有关。肺IRI是导致CPB相关肺损伤的另一重要因素。在开放升主动脉时，肺内氧自由基生成增多，进一步导致了肺损伤。肺IRI主要表现为：肺泡毛细血管通透性增加，肺血管阻力增加，顺应性下降，弥散功能下降等，从而导致术后肺水肿、肺不张、低氧血症。有研究报道，术中用七氟醚处理能明显改善肺IRI后的病理学变化［17］。

3.6 七氟醚在CPB中处理方式的比较 七氟醚在CPB中的处理方式主要有3种：CPB全程吸入、CPB开始至阻断升主动脉之前吸入、开放升主动脉后吸入直至停止CPB。对于肺保护哪种方式比较好有待进一步研究。张永强等［13］在术中不同阶段应用等剂量七氟醚对肺功能的影响进行了比较，结果显示手术全程吸入七氟醚的临床效果优于预处理和后处理。

3.7 CPB中七氟醚比丙泊酚更具有抗炎作用的原因 王海燕等［9］指出，在CPB中七氟醚比丙泊酚更具有抗炎作用，而在CPB前后抗炎效果相似。原因可能是CPB期间阻断升主动脉后肺被隔离，丙泊酚不能进入肺循环而失去抗炎作用，而七氟醚可以通过麻醉机呼吸环路中的残留继续发挥作用。但该机制还有待进一步证实。

目前，七氟醚的吸入浓度差异也有很多争议，哪种浓度对肺的保护作用更好也有待进一步研究。本研究尚有几点不足：（1）最终符合纳入标准的文献数量偏少，仅11篇。（2）各文献样本的病种和手术方式不统一，容易产生偏倚。（3）只检索了中文和英文文献，并未检索其他语种的相关文献。（4）各文献中测量各结局指标的时间点不统一。

总之，与TIVA相比，在CPB中使用七氟醚能够有效降低患者血液中炎性介质IL-6和IL-8浓度，减少术后气管插管、带管时间，但在2组间P（A-a）O2和OI方面尚无足够证据证明在CPB中用七氟醚处理具有肺保护作用，还需要更多临床RCT进行评估验证。

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