儿童青少年精神分裂症患者眶额脑回沟区结构模式☆

张海三 李炎 李云 李坤 王壁 郭素芹 吕路线 张红星○☆

精神分裂症是一种病因未明的重性精神疾病，患者存在感知、思维及情感等多种障碍。神经发育障碍是近年来关于精神分裂症病因学机制较为公认的学说之一[1]。人类大脑在发育过程中形成的褶皱把大脑分割成沟回，并形成相对稳定的脑功能区或功能亚区。眶额皮层（orbitofrontal cortex，OFC）是对情绪行为和社会行为产生具有重要作用的脑区[2]，OFC损伤引起的症状与精神分裂症的症状有明显相似之处[3]，是与精神分裂症病理相关的脑区[4]。眶额皮层外侧沟区模式（orbitofrontal sulcogyral patterns，OSP）是早期神经发育的标志[5-7]。精神分裂症患者起病年龄越早，受发育因素影响的可能性越大[8-10]。本研究纳入儿童青少年精神分裂症患者与健康对照，分析不同类型OSP在两组中的分布情况及其与患者症状的关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组为2014年6月至2016年3月在新乡医学院第二附属医院住院及门诊的儿童青少年精神分裂症患者。入组标准：①由2名精神科主治医师及以上职称的精神科医生使用 《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）轴Ⅰ结构式会谈量表 （structured clinical interview for DSM-Ⅳ axis Ⅰ disorders， SCID-I）会谈，符合偏执型精神分裂症诊断（2名医生诊断一致性Kappa值为0.89）；②首次发作，病程不超过5年；③年龄6～18周岁；④韦氏智力测验智商（intelligence quotient,IQ）值≥80；⑤右利手；⑥能够配合顺利完成脑磁共振检查。排除标准：①有头部外伤史；②出生时有产伤、缺氧等异常情况；③有癫痫等神经系统疾病或其他严重躯体疾病史；④有精神疾病家族史；⑤有MRI禁忌症。对照组为新乡市某中小学的健康在校学生及社区志愿者。入组标准：①无符合DSM-Ⅳ诊断标准的精神疾病，无精神疾病家族史；②年龄6～18周岁；②韦氏智力测验IQ值≥80；③右利手；④能够配合顺利完成脑磁共振检查。排除标准同患者组。

本研究经过新乡医学院第二附属医院 （河南省精神病医院）伦理委员会批准。所有被试者及其监护人均同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 脑结构MRI图像采集 所有被试均采用3.0 T磁共振扫（西门子3 Tverio）描进行数据采集，被试者采取仰卧位，保持静息态，清醒放松，佩戴耳塞以减少噪音的干扰，头两侧加海绵垫，尽量减少被试头动。在水平面和冠状面对眶额脑回沟进行跟踪扫描，使每条脑回沟都能观察到清晰的图层。静息态磁共振功能成像采用梯度回波平面序列进行扫描，扫描参数：层数=33，层厚/间距=4/0.8 mm，重复时间（repetition time，TR）/回波时间（echo time， TE）=2000 ms/30 ms，视野 （field of view，FOV）=220×220 mm2，矩阵=64×64，FA=90°，采集次数=240。

1.2.2 OSP模式判定 按照CHIAVARAS等[11]的分类方法，以内眶沟（medial orbital sulcus,MOS）与侧眶沟（lateral orbital sulcus,LOS）之间的连续性为基础将OSP分为3种类型：Ⅰ型表示LOS是连续的而MOS是离断的，Ⅱ型表示LOS与MOS都是连续的，Ⅲ型表示LOS与MOS都是离断的。本研究按照受试者双侧半脑中是否含有Ⅲ型OSP将其分为“含Ⅲ型”和“非Ⅲ型”，“含Ⅲ型”表示受试者左右半脑中至少有一侧含有Ⅲ型OSP，“非Ⅲ型”表示受试者双侧半脑均不含有Ⅲ型OSP。由2名副高级以上职称的影像科医生进行OSP分类与图像分析，2名医生判断的一致性Kappa值为0.88。

1.2.3 临床评估 记录患者一般资料，用阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估患者的临床症状。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0对数据进行统计分析。采用χ2检验比较患者组与对照组的性别、各型OSP构成比、含有Ⅲ型OSP者构成比，采用独立样本t检验比较患者组与对照组年龄及 “含Ⅲ型”与“非Ⅲ型”两组间PANSS评分，采用单因素方差分析比较各型OSP患者的PANSS评分，两两比较采用LSD-t法。采用多因素线性回归分析患者年龄、性别、受教育年限、病程、IQ、左右半球OSP等因素对PANSS的影响，变量筛选采用逐步法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 患者组与对照组一般资料与临床特征患者组共纳入患者72例，其中男35例，女37例，年龄6～18 岁，平均（13.01±2.61）岁。对照组共纳入被试78名，其中男42名，女36名，年龄6～18岁，平均（12.71±2.62） 岁。 两组性别构成 （χ2=0.411，P=0.522）、年龄（t=0.721，P=0.472）、受教育年限（t=0.644，P=0.472）、智商（t=1.626，P=0.106）比较，差异均无统计学意义。见表1。

图1 3种不同类型OSP示意图。该图来自3例患者脑磁共振图像。Type IA/B表示LOS连续而MOS离断，TypeⅡ A/B表示LOS与MOS都是连续的，TypeⅢ A/B表示LOS与MOS都是离断的

表1 患者组与对照组一般资料与临床特征

2.2 患者组与对照组中各型OSP分布3种OSP模式中MOS与LOS的连接方式见图1。患者组与对照组左 （χ2=6.668，P=0.036）、 右 （χ2=7.501，P=0.024）半脑OSP类型分布差异均具有统计学意义。按是否含有Ⅲ型OSP划分，两组受试者含Ⅲ型和非Ⅲ型分布差异具有统计学意义 （χ2=7.534，P=0.008），患者组含有Ⅲ型OSP者构成比大于对照组（OR=2.92，95%CI:1.38～6.40）。 见表2。

表2 患者组与对照组左、右半球各型OSP分布

2.3 不同OSP模式患者PANSS评分分别依据患者左半脑与右半脑OSP模式分成亚组，左（F=6.881，P=0.002）、右（F=5.900，P=0.004）半脑不同OSP模式亚组间PANSS评分差异均具有统计学意义。两两比较发现：患者按照左半脑OSP模式所分亚组中，Ⅲ型OSP对应PANSS评分均高于同侧半脑Ⅰ型（P=0.002）与Ⅱ型（P=0.001）OSP，但 I型与II型亚组间差异无统计学意义（P=0.912）；患者按照右半脑OSP模式所分亚组中，Ⅲ型OSP对应PANSS评分均高于同侧半脑Ⅰ型（P=0.002）与Ⅱ型（P=0.003）OSP，但 I型与 II型亚组间差异无统计学意义 （P=0.710）。含Ⅲ型与非Ⅲ型两组间PANSS评分比较，含有Ⅲ型OSP的患者PANSS评分高于不含有Ⅲ型OSP的患者（t=-2.820，P=0.008）。 见表 3。

2.4 患者OSP模式与PANSS的回归分析多因素线性回归分析示，患者年龄、性别、受教育年限、病程、IQ、OSP模式等因素中，仅含Ⅲ型OSP与PANSS 相关联（B=7.214，P=0.008），该回归方程有统计学意义（F=11.938，P=0.001），决定系数 R2=0.146。

3 讨论

大脑表面的沟回是大型哺乳动物的重要特征，褶皱可以有效地增加大脑的表面积，是大脑高智能的解剖基础。在人类大脑发育过程中，主要的沟回形成于胎儿期第6～9个月，妊娠中迅速发展并在婴儿出生时完全形成，形成后相对固定[12]，在婴幼儿期间的进一步发育，大脑沟回的深度继续发生相对变化[13]，并且在出生后不受外界环境因素的变化而发生明显变化[14]。重要脑沟将大脑分成不同的脑功能区。眶额皮层（orbitofrontal cortex，OFC）位于前额叶，其传入神经来自背内侧丘脑、腹侧被盖区、颞叶、杏仁核和嗅觉系统等，传出神经至扣带回、海马、颞叶、下丘脑外侧和杏仁核等多个区域，是感知环境信息并对其做出决策的脑区，与愉快、尴尬、愤怒、悲伤等情绪产生有关，并利用情绪反应指导行为。该区域功能缺陷与精神分裂症执行功能缺陷有关[15-16]。OSP是其功能的结构基础。本研究发现，儿童青少年精神分裂症患者组各型OSP的分布与对照组不同，与对照组相比，无论在大脑左半球还是右侧半球，患者组中具有Ⅲ型OSP的构成比均较高，这种分布的差异可能与精神分裂症易感性有关。这与YOSHIMI等[17]的研究结果一致。CHAKIROVA等[18-19]的研究也发现精神分裂症患者OSP在右半脑区的分布与精神分裂症易感性有关。有学者在精神分裂症患者中将OSP的不同结构模式进行遗传关联分析，发现OSP与神经调节蛋白基因[17]、精神分裂症断裂基因多态性相关[5,7,20-21]。本研究发现含有Ⅲ型OSP的受试者患病风险是不含有Ⅲ型OSP受试者的2.92倍（OR=2.92），OSP改变早于精神分裂症症状的发生，其形态结构可能对识别精神分裂症高危人群具有一定作用。

表3 各型OSP亚组间PANSS评分

但本研究也存在一些与文献不一致的结果。CROPLEY等[22]在澳大利亚人群中病例（83例）对照（86例）分析未发现OSP不同模式在两组中分布有差异（右脑OSP类型P=0.089，左脑OSP类型P=0.078）。ISOMURA等[23]最近的研究中也发现OSP在日本女性精神分裂症患者左半脑区的分布与对照组有显著差异，左半球Ⅰ型减少而Ⅱ型增加。研究结果不一致可能与样本量不够大、研究对象纳入偏倚有关。另外ISINYRA等[23]采用的分型方法为四分法，所以分型方法不一致可能是结果差异的重要原因。精神分裂症是一组高度异质性疾病，本研究纳入儿童首发精神分裂症患者，最大程度控制了样本同质性。

CHAKIROVA等[18]不仅报道精神分裂症患者眶额皮层在右半脑区存在异常，同时也发现Ⅲ型OSP与精神病性症状在双侧半脑都与症状的严重程度相关。考虑症状可能与多种因素相关，本研究线性回归分析这些因素对症状的影响发现，带有Ⅲ型OSP的患者有更高的PANSS评分，虽然对回归方程变异的解释度不高（14.6%），但方程检验有统计学意义（F=11.938，P=0.001），两侧大脑半球OSP不同模式亚组间PANSS评分差异均具有统计学意义，表明OSP与症状存在一定的关联，Ⅲ型OSP精神分裂症患者往往具有更为严重的精神症状。NAKAMURA等[5]研究结果显示Ⅲ型OSP对应着更高的PANSS评分，本研究的结果与之相一致。而TAKAYANAGI等[24]在37例日本首发精神分裂症患者和35例对照中并未发现OSP与精神症状之间有统计学意义的联系，考虑与样本量小及量表评定一致性有关。本研究严格控制研究对象症状评定一致性与OSP分型一致性，尽可能减少这一环节的偏倚。

本研究也存在一些不足，样本量较小，研究对象年龄跨度大，无法进一步分层分析，可能会在一定程度上影响结果的普适性。下一步工作将进一步增大样本量，细化对症状群的评估，并可进一步获得OSP各亚型在精神分裂症患者一级亲属与健康对照中分布，进行多维度资料关联分析，以探讨OSP与精神分裂症易感性及症状的关联。

[1]WEINBERGER DR.Future of Days Past:Neurodevelopment and Schizophrenia[J].Schizophr Bull,2017,43(6):1164-1168.

[2]PARSONS CE,STARK EA,YOUNG KS,et al.Understanding the human parental brain:a critical role of the orbitofrontal cortex[J].Soc Neurosci,2013,8(6):525-543.

[3]WALTON E,HIBAR DP,VAN ERP TGM,et al.Prefrontal cortical thinning links to negative symptoms in schizophrenia via the ENIGMA consortium[J].PsycholMed,2018,48(1):82-94.

[4]ZHANG X,LEIY,YIN H,et al.Slow Is Also Fast:Feedback Delay Affects Anxiety and Outcome Evaluation [J].Front Hum Neurosic 2018,12:20.

[5]NAKAMURA M,NESTOR PG,MCCARLEY RW,et al.Altered orbitofrontal sulcogyral pattern in schizophrenia [J].Brain,2007,130(Pt 3):693-707.

[6]WHITTLE S,BARTHOLOMEUSZ C,YUCEL M,et al.Orbitofrontal sulcogyral patterns are related to temperamental risk for psychopathology [J].Soc Cogn Affect Neurosci,2014,9(2):232-239.

[7]TAKAHASHI T,TAKAYANAGI Y,NISHIKAWA Y,et al.Brain neurodevelopmentalmarkers related to the deficit subtype of schizophrenia [J].Psychiatry Res Neuroimaging,2017,266:10-18.

[8]PETRUZZELLI M G,MARGARI L,BOSCO A,et al.Early onset first episode psychosis:dimensional structure of symptoms,clinical subtypes and related neurodevelopmental markers[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,2018,27(2):171-179.

[9]PETRUZZELLIMG,MARGARIL,CRAIG F,et al.Markers of neurodevelopmental impairments in early-onset psychosis[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:1793-1798.

[10]孙争宇,谷洪顺,李林.精神分裂症动物模型研究进展[J].神经疾病与精神卫生,2016,16(5):578-582.

[11]CHIAVARAS MM,PETRIDES M.Orbitofrontal sulci of the human andmacaquemonkey brain[J].JComp Neurol,2000,422(1):35-54.

[12]ZHANG H,HARRIS L,SPLIT M,et al.Anhedonia and individual differences in orbitofrontal cortex sulcogyral morphology[J].Hum Brain Mapp,2016,37(11):3873-3881.

[13]GANELLA EP,BURNETT A,CHEONG J,et al.Abnormalities in orbitofrontal cortex gyrification and mental health outcomes in adolescents born extremely preterm and/or at an extremely low birth weight[J].Hum Brain Mapp,2015,36(3):1138-1150.

[14]CHYE Y,SOLOWIJ N,GANELLA EP,et al.Role of orbitofrontal sulcogyral pattern on lifetime cannabis use and depressive symptoms [J].Prog Neuro psychopharmacol Biol Psychiatry,2017,79(Pt B):392-400.

[15]GIRALDO-CHICA M,ROGERS BP,DAMON SM,et al.Prefrontal-Thalamic Anatomical Connectivity and Executive Cognitive Function in Schizophrenia [J].Biol Psychiatry,2018,83(6):509-517.

[16]ITAKURA M,PU S,OHDACHIH,et al.Association between social functioning and prefrontal cortex function during a verbal fluency task in schizophrenia:A near-infrared spectroscopic study[J].Psychiatry Clin Neurosci,2017,71(11):769-779.

[17]YOSHIMI A,SUDA A,HAYANO F,et al.Effects of NRG1 genotypes on orbitofrontal sulcogyral patterns in Japanese patients diagnosed with schizophrenia [J].Psychiatry Clin Neurosci,2016,70(7):261-268.

[18]CHAKIROVA G,WELCH KA,MOORHEAD TW,et al.Orbitofrontal morphology in people at high risk of developing schizophrenia[J].Eur Psychiatry,2010,25(6):366-372.

[19]LAVOIE S,BARTHOLOMEUZ CF,NELSON B,et al.Sulcogyral pattern and sulcal count of the orbitofrontal cortex in individuals at ultra high risk for psychosis [J].Schizophr Res,2014,154(1-3):93-99.

[20]TAKAHASHI T,NAKAMURA M,NAKAMURA Y,et al.The Disrupted-in-Schizophrenia-1 Ser704Cys polymorphism and brain neurodevelopmentalmarkers in schizophrenia and healthy subjects[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2015,56:11-17.

[21]NISHIKAWA Y,TAKAHASHI T,TAKAYANAGI Y,et al.Orbitofrontal sulcogyral pattern and olfactory sulcus depth in the schizophrenia spectrum [J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2016,266(1):15-23.

[22]CROPLEY VL,BARTHOLOMEUSZ CF,WU P,et al.Investigation of orbitofrontal sulcogyral pattern in chronic schizophrenia[J].Psychiatry Res,2015,234(2):280-283.

[23]ISOMURA S,HASHIMOTO R,NAKAMURA M,et al.Altered sulcogyral patterns of orbitofrontal cortex in a large cohort of patientswith schizophrenia[J].NPJSchizophr,2017,3:3.

[24]TAKAYANAGIY,TAKAHASHIT,ORIKABE L,et al.Volume reduction and altered sulco-gyral pattern of the orbitofrontal cortex in first-episode schizophrenia [J].Schizophrenia Res,2010,121(1-3):55-65.