COX-2抑制剂在腹腔镜胆囊切除术患者围术期疼痛管理中的应用效果研究*

冯金华，李 卡，冯 缓，廖永慧，许瑞华△

(四川大学华西医院:1.胆道外科;2.护理部，成都 610041)

近年来，胆囊结石呈高发趋势，腹腔镜胆囊切除术是主要治疗手段。腹腔镜胆囊切除术虽是微创手术，但患者可能出现术后两侧季肋部及肩部疼痛[1]，甚至超过切口疼痛，被称为“腹腔镜术后疼痛综合征”。研究显示，术后肩部疼痛率为35%～63%，且73%～80%的患者在腹腔镜术后需使用镇痛剂来缓解[2]。腹腔镜胆囊切除术患者常因术后切口及肩部的疼痛延长住院时间，影响住院满意度。非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)选择性环氧化酶-2(Cycloxygenase-2,COX-2)抑制剂具有镇痛效果明显、不良反应较少的优势，在骨科、妇产科的应用较多[3-4]，在普外科患者围术期疼痛管理中的应用报道较少。本研究探讨选择性COX-2 抑制剂(塞来昔布和帕瑞昔布)在腹腔镜胆囊切除术患者围术期急性疼痛中的应用效果，以期为选择性COX-2 抑制剂在普外科疼痛管理中的有效性及安全性提供科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年6-12月本院胆道外科腹腔镜胆囊切除专业组收治的206例胆囊结石患者(新型镇痛组)和2015年6-12月收治的198例胆囊结石患者(传统镇痛组)的临床资料。纳入标准：经B超检查确诊为胆囊结石；择期或限期行腹腔镜胆囊切除术；既往无心肺疾病，术前无严重肝功能损伤或充血性心力衰竭等系统疾病，无溃疡、凝血功能障碍、慢性疼痛、药物过敏史等；无药物依赖病史；无NSAIDs及磺胺类等药物过敏；年龄18～70岁,ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：术前2周服用麻醉性镇痛药物或NSAIDs类抗炎镇痛药；行单纯取胆囊结石保留胆囊。剔除标准：术中改为开腹胆囊切除；术后使用PCA镇痛泵等。

1.2方法 两组患者均由同一医疗组的医生负责管理，术中采用相同的麻醉方案，且术后均常规应用抗菌药物预防感染治疗，并参照同样的ERAS实施指南进行围术期管理。新型镇痛组：于术前晚20:00口服塞来昔布0.2 g，术前30 min静脉注射帕瑞昔布40 mg，术后回病房静脉注射帕瑞昔布40 mg；传统镇痛组：按传统的方式进行围术期疼痛管理，即术前不予任何镇痛药物，术后给予曲马多100 mg肌内注射。两组患者采用相同的疼痛解救方案，即当患者有疼痛主诉，如视觉模拟评分法(VAS)评分大于或等于4 分，予盐酸曲马多100 mg肌内注射；如VAS评分大于或等于7分，予盐酸哌替啶100 mg肌内注射。

1.3观察指标 (1)基线指标：采集患者的年龄、性别、体质量、ASA分级、手术时间、术中出血量等。(2)疼痛评分评价指标及方法：应用VAS评分进行疼痛评分，采用一长10 cm的标尺，分为10个等级，其一端 0 分表示无痛，另一端 10 分表示剧烈疼痛，难以忍受，定时指导患者在标尺上记录疼痛的相应分数，分别记录术后2、6、12、24 h时患者静息状态或运动状态下的VAS评分，每次均以评分较高者为评估结果。(3)镇痛不良反应发生情况：恶心呕吐、腹痛腹胀、眩晕、出汗、尿潴留、心血管意外。(4)康复效率评价：解救镇痛药物使用率、疼痛管理的满意度、平均住院时间、术后住院时间。

1.4统计学处理 采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料满足正态性及方差齐性的采用独立样本t检验，方差不齐的采用Wilcoxon秩和检验；分类资料采用χ2检验或Fishier确切概率法；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者基线资料及手术指标比较 两组患者年龄、体质量等差异无统计学意义(P>0.05)。新型镇痛组患者的手术时间、术中出血量少于传统镇痛组,但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线特征及手术指标比较

2.2两组患者术后VAS评分比较 术前两组患者的VAS评分差异无统计学意义(P>0.05);术后2、6、12、24 h，新型镇痛组患者的VAS评分均低于传统镇痛组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者手术前后VAS评分比较分)

2.3两组患者术后解救镇痛药物使用率及不良反应发生率比较 从术后解救镇痛药物使用率看，新型镇痛组患者要少于传统镇痛组(P<0.05),盐酸曲马多及盐酸哌替啶使用率均低于传统镇痛组，差异有统计学意义(P<0.05)；新型镇痛组患者不良反应总发生率更少(P<0.05),患者恶心呕吐发生率低于传统镇痛组(P<0.05)，而其余各项并发症发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者术后解救镇痛药物使用率及不良反应发生率的比较[n(%)]

表4 两组患者镇痛满意度及住院时间比较

2.4两组患者围术期镇痛满意度及住院时间比较 新型镇痛组患者围术期的镇痛满意度高于传统镇痛组(P<0.05)，而平均住院时间和术后住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3 讨 论

腹腔镜胆囊切除术患者术后疼痛除与手术创面有关外,还与气腹有关。由于膜腔的急性扩张,可引起腹膜小血管撕裂,神经牵拉伤,从而出现腹膜炎症状。同时,术后腹腔内残留CO2气体对膈肌和腹膜的刺激都会造成术后疼痛[1-2]。传统的镇痛方案多为肌内或静脉注射阿片类药物，虽镇痛效果明显，但常引起呼吸抑制、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、便秘等不良反应。塞来昔布和帕瑞昔布钠均为新型NSAIDs，其应用效果逐渐得到认可。

本研究中两组患者术前VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，术后2 h均达到峰值，但新型镇痛组低于传统镇痛组(P<0.05),术后6、12、24 h新型镇痛组患者的VAS评分均低于传统镇痛组(P<0.05)，术后24 h新型镇痛组患者处于无痛或轻度疼痛状态，而传统镇痛组则依旧处于轻、中度疼痛，说明采用帕瑞昔布联合塞来昔布进行超前镇痛及术后镇痛，能有效地降低患者术后的疼痛程度及疼痛持续时间。于浩淼等[4]的研究发现塞来昔布联合帕瑞昔布超前镇痛可以有效降低全膝关节置换患者术后各时段的VAS评分；黄宇等[5]的研究得出了相似的结论；RATCHANON等[3]研究表明帕瑞昔布用于腹腔镜妇科手术能降低VAS评分；国内包含3 542例患者41家医院的多中心研究也证实帕瑞昔布能够降低普外科、妇产科及骨科患者围术期疼痛程度[6]。曲马多属人工合成的非阿片类中枢性镇痛类药，通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，影响痛觉传递而产生镇痛作用，但患者会对曲马多的敏感性降低，且用药过量会产生依赖[5]。帕瑞昔布与塞来昔布同属高选择性非甾体类环氧化酶(COX)抑制剂，其通过阻断花生四烯酸合成前列腺素、前列环素和血栓素-2而发挥抗炎、镇痛和解热作用。研究发现，口服塞来昔布快而完全，生物利用度达到99%，达峰时间约为3 h，血浆蛋白结合率高达97%，消除半衰期为10～12 h[7]；而帕瑞昔布钠属水溶性药物，静注后迅速水解为高选择性COX-2抑制剂伐地昔布，23～39 min 即可发挥镇痛作用，并于2 h 内达到最大效果，维持时间5～9 h，伐地昔布对COX-2的选择性是对COX-1的28 000倍，通过抑制外周和中枢神经系统的前列腺素E2 活性与单核/巨噬细胞的活化，降低炎性因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、CPR及血浆皮质醇、去甲肾上腺素水平，抑制免疫炎性反应[8]。本研究采用超前镇痛理念，患者术前口服塞来昔布0.2 mg，切皮前30 min静脉注射帕瑞昔布，以确保在切皮前起效，减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏化，抑制神经可塑性变化，达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。另一方面，曲马多仅影响痛觉传递，而无减轻疼痛超敏作用，而COX-2抑制剂能抑制中枢神经COX-2的表达上调，提高患者术后痛阈，减轻疼痛超敏[9]。因此，术前应用塞来昔布联合帕瑞昔布超前镇痛能够抑制术后创伤性疼痛和痛敏的发生，术后帕瑞昔布的应用可以达到及时镇痛，并持续镇痛的效果，促使患者术后的疼痛程度降低，并减少疼痛持续时间。

本研究发现新型镇痛组术后解救镇痛药物使用率少于传统镇痛组(P<0.05),盐酸曲马多及盐酸哌替啶使用率低于传统镇痛组(P<0.05)，提示塞来昔布联合帕瑞昔布超前镇痛，有助于减少曲马多及哌替啶的使用。梁树军[10]的研究也发现全髋关节置换术围术期采用帕瑞昔布序贯塞来昔布能明显减轻患者疼痛，可减少镇痛泵中阿片类药物使用剂量；有研究发现对全髋关节置换术后患者静脉注射帕瑞昔布40 mg，24 h内可以显著减少静脉镇痛泵吗啡用量38.8%;对综合骨科患者术后第1日每12 h静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，能够使术后患者自控式静脉镇痛泵吗啡的用量减少46.1%[11-12]。有研究表明术前静脉注射帕瑞昔布40 mg用于腹腔镜妇科手术患者能减少术后哌替啶的需要量[3]。同时，国内外随机双盲对照试验证实帕瑞昔布的多种给药方案：包括单次给药(麻醉诱导前或术后给药)、二次给药(麻醉诱导前或术后给药1次，12 h后再用药1次)和多次给药(麻醉诱导前或术后给药1次，每12小时再用药1次，用药时间小于或等于2 d)等系列研究均表明，帕瑞昔布的应用可减少术后阿片类药物的用量，并提高镇痛效果[13-15]。这可能是因为帕瑞昔布是第1种注射用高选择性COX-2抑制剂，可同时抑制外周和中枢COX-2的表达，抑制外周和中枢敏化，这种双重镇痛作用使镇痛效果更为显著[14]。因此，达到术后的良好镇痛效果，减少了阿片类药物的使用率。

本研究发现新型镇痛组患者不良反应总发生率更少(P<0.05)，新型镇痛组患者恶心、呕吐发生率低于传统镇痛组(P<0.05)。黄宇等[5]研究发现帕瑞昔布联合塞来昔布多模式镇痛较口服曲马多片及肌内注射曲马多在全髋关节置换围期镇痛效果明显，且不良反应小。与梁树军[10]的研究结果相似。原因可能是因为传统术后镇痛方法以阿片类药物为主，该类药物效果确切但不良反应较为明显，包括恶心、呕吐、尿潴留、呼吸抑制、药物依赖等，且其不良反应同剂量增加有明显相关性。传统的NSAIDs是非特异性COX抑制剂，可同时抑制COX-1和COX-2，易引起胃痛、反酸、恶心、纳差等胃肠道不适及抑制血小板功能[5]。而选择性COX-2 抑制剂较非选择性COX-2抑制剂胃肠道反应发生率显著降低，且不影响血小板聚集和凝血时间，其对上消化道的安全性已通过内窥镜证实与安慰剂相当[13]，因此，塞来昔布联合帕瑞昔布的应用较传统的阿片类药物镇痛不良反应更少，患者的舒适度更高。

本研究中新型镇痛组患者围术期的镇痛满意度高于传统镇痛组(P<0.05)。卢玉蓉等[16]的研究也得出了相似的结果，研究发现腹腔镜胆囊切除术术后患者普遍存在疼痛，进一步证明了腹腔镜胆囊切除术术后镇痛的必要性。塞来昔布联合帕瑞昔布在围术期的应用降低了术后疼痛程度，并能在术后持续镇痛，使患者围术期处于无痛的舒适状态，同时，阿片类药物的使用减少；进而降低了患者术后恶心、呕吐的发生率和严重程度，改善了患者的就医体验，从而提高了患者满意度。但本研究中两组患者的平均住院时间和术后住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但新型镇痛组短于传统镇痛组。分析原因，可能是因为在加速康复外科理念的引导下，腹腔镜胆囊切除术患者的围术期管理实现了流程优化，大部分患者能在术后的第2天出院，但新型镇痛组患者的出院依从性更高，可能与术后的良好镇痛效果有关。

本研究提示COX-2抑制剂在普外科手术围术期中的应用是安全有效的，可以有效降低患者围术期的疼痛程度，减少不良反应的发生，缩短住院时间。但本研究未纳入患者的镇痛药物费用进行比较，且腹腔镜胆囊切除术患者术后住院时间较短；今后的研究可以纳入较复杂的普外科手术，再次验证COX-2抑制剂在临床应用的安全性和有效性。

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