氨甲环酸联合铁剂和重组人促红细胞生成素在全髋关节置换术早期康复中的作用研究*

胡舒 古明晖 蔡立泉 张紫机 廖威明 张志奇

（中山大学附属第一医院关节外科，广州510080）

全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）是治疗多种髋关节疾病终末期病变的有效方式之一，但会造成大量的血液丢失，引起贫血，而贫血的发生甚至会影响术后的恢复[1]。输血能改善术后贫血症状，但输血存在风险，如发热、感染、疾病传播、急性溶血等[2]，减少输血便能控制这些风险。目前，有许多方法用来减少THA术中和术后输血的发生，如术前使用升红细胞药物[3,4]、术中低压麻醉[5]、术中使用抗纤溶酶药物[6]、术中和术后血液回输[7]、术后使用升红细胞药物[8]等。其中，术中使用抗纤溶药物（氨甲环酸）已被广泛证实可以减少THA血液丢失、降低输血率。近年来，随着快速康复理念的推广，围术期铁剂及重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）的应用越来越广泛。EPO能促进原红细胞的分裂增殖，有效刺激红细胞的生成，而铁剂可以在贫血或者使用EPO的过程中补充铁元素，辅助红细胞的合成。一些文献[9]报道，它们的使用能促进术后贫血的恢复以及降低输血率。但鲜有研究报道氨甲环酸（tranexamic acid,TXA）联合铁剂及促红细胞生成素对THA的影响，尤其是对功能恢复的影响。本文分析对比了2015年7月至2016年4年于我院行初次单侧THA患者80例，其中术中使用TXA联合术后使用铁剂及促红细胞生成素的实验组40例，仅术中使用TXA的对照组40例，并对两组输血率、贫血恢复、功能恢复和并发症进行了统计学分析和对比，对其临床意义进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性对比分析2015年7月至2016年4月于我院行初次THA的80例患者资料。纳入标准：①诊断为骨关节炎（osteoarthritis,OA）、股骨头缺血坏死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）、先天性髋关节发育不良（developmental dysplasia of the hip,DDH）并行初次单侧非骨水泥THA患者；②术前凝血、Hb均正常。排除标准：①年龄＞80岁者；②类风湿性关节炎、股骨颈骨折、同期双侧置换、髋关节翻修者；③中途停止使用升红细胞药物者；④凝血功能异常者；⑤既往有严重心肌缺血、慢性肾衰或下肢血栓史者；⑥使用骨水泥假体者；⑦相关数据缺失者。

根据纳入、排除标准筛选病例后，共纳入2015年7月至2016年4月于我院行初次THA患者80例，其中，术中使用TXA联合铁剂及rhEPO的患者为实验组共40例，术中使用TXA而术后不使用铁剂及rhEPO的患者为对照组共40例。实验组平均年龄（56.1±11.4）岁，其中，男13例，女27例，分别为髋关节OA7例，先天性髋关节发育不良18例，股骨头无菌性坏死15例。对照组平均年龄（60.6±13.9）岁，其中，男18例，女22例，分别为髋关节OA 9例，先天性髋关节发育不良23例，股骨头无菌性坏死8例。

1.2 手术方法

纳入研究的所有患者均由同一团队的两组高年资关节外科医师完成手术。患者行气管插管全身麻醉或腰硬联合麻醉后，取侧卧位，常规消毒铺巾，均在切开皮肤前静脉使用完15 mg/kg TXA。沿后外侧切口入路，长度约15 cm左右，逐层仔细解剖，显露并切除后方关节囊。在小转子上约10~15 mm处截骨，切除残余、挛缩的关节囊及关节盂缘，显露髋臼骨性周缘，清除圆韧带。然后逐渐增大使用髋臼锉锉除髋臼软骨至软骨下骨质，打入合适的髋臼假体，使外展角为40°~45°，前倾角为10°~15°，放入高分子聚乙烯内衬。以盒式开口凿股骨近端髓腔开口，髓腔扩大器扩大股骨髓腔，再用髓腔成形锉扩大髓腔，前倾角为10°~15°。以股骨头试模测试，软组织松紧适中，活动良好无撞击、无脱位倾向，冲洗股骨髓腔，选用合适大小的股骨假体，缓慢打入髓腔，安放选定股骨头，关节复位。冲洗切口，彻底止血，置胶管引流一根，依次关闭切口，术毕。

1.3 术后管理

实验组术后当天即开始皮下注射rhEPO 10000 U，静滴铁剂0.2 g，均为隔天1次，直至术后1~2周，而对照组不使用rhEPO和铁剂等任何升红细胞药物。两组患者均在术后48 h内常规应用二代头孢类抗生素预防感染。术后12~24 h开始使用依诺肝素钠0.4 ml（4250ⅠU），每天1次，至术后10 d，然后改口服利伐沙班10 mg，每天1次，至术后30 d；或术后第1天使用利伐沙班10 mg，每天1次至术后30 d。两组术后均常规留置引流管。分别于术后第1、7天复查血常规、生化、凝血功能，根据情况对症处理。术后当天患者平卧并保持患肢外展、中立、伸直位，麻醉恢复后开始行踝关节背伸、跖屈及下肢肌肉等长收缩锻炼，24~48 h后逐渐增大患肢髋关节主、被动活动范围。术后第3天复查X线了解关节假体情况，在助行器辅助下站立和行走，循序渐进，6周后单拐负重，再过4~6周后逐步过渡到完全负重。术后2周拆线出院，并评估患者出院时髋关节Harris评分。

1.4 评估指标

收集患者人口学数据，包括性别、年龄、体质指数（body mass index,BMⅠ）；术前及术后第1天血红蛋白（hemoglobin,Hb）、红细胞比容（hematocrit value,Hct）、手术时间、术中出血量（计算方法：术中使用纱布净增重量加上术后引流瓶液体量再减去冲洗所用液体量）、术后引流量，以及术中及术后3 d内输血情况、术后1周Hb及Hct、住院期间并发症；术前、出院时及术后3个月髋关节Harris评分。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数、百分比表示，组间比较采用卡方检验。非正态分布数据采用中位数（全距）描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。Pearson相关分析两组连续性随机变量的相关性。多组连续性随机变量相关性分析采用多重线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组在年龄、性别、BMⅠ上均无统计学差异；在初次置换的原因、麻醉方式、ASA麻醉分级上均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 两组围术期资料比较

术中或术后3 d内需要输血的患者，实验组4例（10%），对照组7例(17.5%)，输血率差异无统计学意义（P＞0.05）。为了排除输血的影响，以下相关结果均由未输血患者得出：实验组术前Hb、术前Hct与对照组比较，差异无统计学意义。两组术后1 d Hb及Hct比较，差异亦无统计学意义。实验组术后1周Hb高于对照组[（105.19±16.22）vs（94.88±11.32）g/L，P＜0.05]。实验组术后1周Hct高于对照组[（0.322±0.049）vs（0.285±0.033），P＜0.05，表2]。

两组在手术时间上无统计学差异（P＞0.05）。实验组术中出血量及术后引流量与对照组比较，无统计学差异（P＞0.05，表2）。

2.3 两组围术期贫血发生率比较

根据贫血的诊断标准，两组患者术前均无贫血发生。实验组术后第1天贫血率83.3%低于对照组93.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后1周贫血率61.1%低于对照组96.9%，差异有统计学意义（P＜0.01，表3）。

2.4 两组Harris评分比较

两组术前Harris评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组出院时髋关节Harris评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后3个月Harris评分高于对照组（P＜0.01，表4）。

2.5 术后Hb与功能评分的相关性

Pearson相关分析显示，术后1周Hb与术后3个月Harris评分呈正相关。为进一步研究对术后3个月Harris评分的影响因素，将患者的年龄、BMⅠ、术前Harris评分、术后1周Hb纳入分析，经多重线性回归分析得出，仅术后1周Hb对术后3个月Harris评分有影响（P＜0.001），相关系数为0.440，决定系数为0.193，回归系数为0.283（P＜0.001），常量为49.2。可得出回归方程为：Y=49.2+0.283X（P＜0.001）。其中Y为术后3个月Harris评分，X为术后1周Hb。

2.6 术后并发症发生情况

两组均未出现症状性下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis,DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。实验组有2例患者经下肢静脉彩超发现肌间静脉血栓（不全栓塞），对照组无。两组患者均未出现伤口感染情况，未出现过敏、发热等不良反应。实验组有2例患者在静脉输注铁剂时出现输液处轻度局部反应，经对症处理后缓解。

3 讨论

减少THA血液丢失以及加快术后功能恢复始终是关节外科医师关注的重点问题。TXA作为一种抗纤溶酶原药物，能有效减少THA血液丢失[10]。rhEPO联合使用铁剂，能有效促进Hb的合成。虽然已有专家共识[11]报道，rhEPO促进术后贫血恢复，但目前鲜有报道上述药物联合用于THA的具体情况，也很少有文献报道其对THA术后功能恢复的影响。本研究通过对比分析我院THA术中使用TXA联合术后使用rhEPO及铁剂的情况，特别是术后Hb的恢复以及术后功能恢复发现，在THA术中使用TXA联合术后使用rhEPO及铁剂能安全有效地促进Hb的生成，降低贫血率，并促进早期功能恢复。

表1 两组一般资料比较（±s,n）

表1 两组一般资料比较（±s,n）

组别对照组实验组t/χ2值P值例数40 40--年龄（岁）60.6±13.9 56.1±11.4-1.410 0.163性别（男/女）18/22 13/27 1.371 0.251 BMⅠ24.34±3.96 24.23±3.94-0.118 0.906诊断（OA/DDH/ONFH）9/23/8 7/18/15 2.990 0.224麻醉（腰/全）29/11 34/6 1.867 0.172 ASA（Ⅰ/ⅠⅠ）21/19 15/25 1.820 0.178

表2 两组围术期资料比较（[±s），M(R)]

表2 两组围术期资料比较（[±s），M(R)]

指标术前Hb（g/L）术后1 d Hb（g/L）术后1周Hb（g/L）术前Hct术后1 d Hct术后1周Hct手术时间（min）术中出血量（ml）术后引流量（ml）对照组（n=33）136.4±15.1 98.9±11.2实验组（n=36）130.5±11.3 101.4±13.2 t/χ2/Z 值-1.769 0.867 P值0.082 0.389 94.9±11.3 0.408±0.040 0.296±0.032 0.285±0.033 140（200）105.2±16.2 0.393±0.036 0.306±0.038 0.322±0.049 120（170）3.036-1.58 1.161 3.622 2.767 0.003 0.119 0.250 0.001 0.096 333.33±190.26293.75±240.16-0.6940.490 543.94±223.62442.71±222.13-1.8720.066

表3 两组围术期贫血发生率比较（%）

表4 两组Harris评分比较（±s）

表4 两组Harris评分比较（±s）

时间术前术后2周术后3个月对照组（n=33）44.6±14.7 50.3±6.9 73.7±10.0实验组（n=36）47.6±10.2 53.3±10.0 81.1±7.8 t/χ2值0.984 1.457 2.830 P值0.329 0.150 0.006

3.1 贫血与输血率

THA会造成大量的失血，造成术后贫血率较高。抗纤溶药物TXA能有效减少THA总失血量（包括隐性失血）已得到充分证实。rhEPO能刺激红细胞的产生，而铁剂能补充铁元素，进一步辅助红细胞的生成。文献报道[12,13]骨科大手术引起的炎症介质升高会导致铁代谢失衡，引起血清铁、转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低的功能性缺铁，这也为术后补充铁剂提供理论基础。不少文献也报道了rhEPO及铁剂的使用情况。Kateros等[14]分析了79例转子间骨折患者，发现在围术期10 d使用rhEPO的实验组，与安慰剂组比较，至术后第6天及第7天Hb有差异，实验组高于对照组（第7天：101 vs 91 g/L，P=0.004），同时也能减少输血量（1.5 vs 2.5 U/人，P=0.034）。同样，Hyo-Seok等[15]研究发现，在108例行双膝置换术患者中，54例术后使用rhEPO联合铁剂的实验组，其术后2周及6周Hb均高于对照组，且输血率低于对照组（20.4%vs 53.7%，P=0.011）。在本研究中，两组术后第1天Hb无明显差异，但术后1周实验组较对照组增高[（105.19±16.22）vs（94.88±11.32）g/L，P＜0.05]，这与国外文献研究结果类似。但本研究中实验组与对照组输血率无统计学差异（10%vs 17.5%，P＞0.05），这可能与国外文献对照组仅使用安慰剂，但本研究中对照组使用了TXA有关，使得对照组输血率已经处于较低水平，故没有出现明显差异。另外，本研究分析的是术中及术后3 d内的输血情况，此时铁剂及促红素的效用可能暂未充分发挥。故本研究认为，THA术中使用TXA联合术后使用rhEPO和铁剂相比仅术中使用TXA能有效促进术后Hb恢复，但并不降低早期的输血率。

3.2 早期功能恢复

围术期血液管理的主要目的是促进早期快速康复，而关节置换手术后恢复的关注重点则是患侧关节的功能恢复。国外有许多文献报道了骨科手术术后贫血对患者功能恢复的影响。Foss等[16]分析487例髋部骨折患者发现术后贫血会影响其恢复，并认为贫血是影响患者术后能否独自行走的独立危险因素。Lawrence等[17]回顾分析了5793例＞60岁的髋部骨折患者后发现，术后Hb越高，其出院时行走的距离越长。同样，Conlon等[18]分析了87例THA患者后发现术后第8天的Hb值分别与SF-36评分[19]的变化（术后2个月-术前）及FACT-Anemia评分[20]的变化（术后2个月-术前）成正比（前者R2为0.22，后者R2为0.20）。在本研究中，实验组术后第7天Hb高于对照组，平均高出10 g/L；两组患者的Harris评分在出院时差异无统计学意义，但术后3个月时实验组高于对照组[（81.11±7.79）vs（73.74±10.04）分，P＜0.01]，平均高出8分，按照髋关节Harris评分标准，这属于良好与中等的差异。同时发现，两组患者的术后第7天Hb值与术后3个月Harris评分成正比（r=0.440）。为了研究其他因素对患者术后功能恢复的影响，本研究将患者的年龄、BMⅠ、术前Harris评分、术后1周Hb也纳入分析并经过多重线性分析得出，仅术后1周Hb对术后3个月Harris评分有影响，决定系数为0.193，回归方程为：Y=49.2+0.283X（其中Y为术后3个月Harris评分，X为术后1周Hb）。表明术后第7天的Hb每升高10 g/L，则术后3个月Harris评分将提升2.83分。这与国外文献报道相似，因此认为，THA术后使用rhEPO联合铁剂可以通过促进患者贫血状态的恢复从而进一步促进髋关节功能的恢复。

3.3 安全性

术中使用TXA最需要注意的是下肢深静脉血栓及肺动脉栓塞的发生，但已有许多文献[10,21,22]报道，THA术中使用TXA与对照组比较，围术期DVT及PE的发生率无明显差异。关于rhEPO的并发症，有随机对照研究[23]报道，在行脊柱手术的患者中使用rhEPO会增加DVT的发生率，但这组患者并未常规术后抗凝。早期已有文献[24]报道，骨科手术使用rhEPO，术后常规抗凝，相比安慰剂组并不会增加DVT的发生率。本研究按照《中国骨科大手术静脉血栓预防指南》[25]常规给每位患者行术后抗凝治疗，两组患者均未发现症状性DVT及PE等相关并发症。仅实验组出现2例患肢轻度肿胀患者，行下肢深静脉彩超检查提示肌间静脉血栓，因此本研究认为，THA术后使用TXA联合rhEPO是相对安全的。但本研究未对每位患者常规行下肢深静脉彩超检查，因此，关于术后DVT的发生率，可能还需要进一步的研究。此外，关于静脉使用铁剂的安全性，文献[26,27]报道其不良反应发生率较低。主要的不良反应包括发热、过敏、恶心、注射部位局部反应等[28]。本研究实验组中，仅有2例患者出现轻度的注射局部反应，经过对症处理后均可缓解，无其他过敏、发热等不良反应，故本研究认为术后静脉使用铁剂是相对安全的。

本研究存在的主要不足之处为：①本研究是回顾性研究，因此结果存在一定偏倚；②本研究手术由两组医师完成，这存在一定偏倚，但是均为同一团队，手术方法及术中细节处理方式一致；③本研究仅统计了术中及术后3 d内的输血情况，这可能对两组输血率无差异造成一定偏倚；④患者出院前没有常规行血管彩超等证实有无非症状性DVT，因此TXA联合术后使用rhEPO及铁剂是否会增加术后DVT的风险率，可能还需要进一步的研究。

综上所述，对初次单侧THA，术中使用TXA联合术后使用rhEPO及静脉铁剂相比于仅术中使用TXA而术后不使用rhEPO及静脉铁剂，不能降低术后3 d内患者的输血率，但能促进术后Hb恢复，降低贫血发生率，并加快术后早期功能恢复，且具有一定的安全性。

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