造血干细胞归巢记

文/邱晨辉

▲潘巍峻等人在观察斑马鱼（图/中科院上海营养与健康研究院、中科院科技摄影联盟）

图/东方IC

英国魔法师纽特·斯卡曼德在全世界寻找神奇动物的下落。在“麻瓜”世界，有一帮科学家钻进了斑马鱼的体内，他们利用活体免疫荧光标记、遗传调控和图形重构计算等“魔法”，追踪到了生物体内“最神奇细胞”的行踪。

中科院上海营养与健康研究院研究员潘巍峻带领其研究团队，在国际上首次高清晰解析了体内造血干细胞归巢的完整动态过程，该研究成果于北京时间11月20日于《自然》杂志在线发表。

令人惊讶的是，做出这一成果的科研团队平均年龄只有27.2岁。潘巍峻还颇为自豪地晒出了团队合影，上面洋溢着笑容和朝气，“请大家看，这就是我和我的90后们！”

白血病终结者

走进潘巍峻位于上海营养与健康研究院的实验室，首先映入眼帘的是五颜六色的纸条，黄色纸条写着实验鱼的出生日期，红色纸条提示“多喂食”，白色纸条则写着实验数据，这些琳琅满目的记录之中，藏着一个和人们生活并不远的关键词：造血干细胞。

中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员、中国科学院大学博士生导师景乃禾介绍，造血干细胞是最早应用于临床治疗的一种干细胞。一个典型的例子就是白血病，这类疾病大部分原因归根溯源就是造血机能出现障碍，随着干细胞移植技术的不断发展，白血病有望不再是人人闻之色变的“血癌”。

不过，这一切的前提是，造血干细胞的正确“归巢”。

所谓“归巢”，是指造血干细胞在循环中游走，寻找其最适宜的微环境的过程，而只有寻找到自己的“家”，干细胞才能有效地发挥其功能。

不过，有关造血干细胞如何归巢，科学上知之甚少。

景乃禾说，骨髓移植通常会从供髓者中获取几千万个细胞，这其中，造血干细胞约有几百万个，而真正成功归巢的造血干细胞则更少，客观上造成了一定程度的细胞浪费。

换句话说，一旦理解了造血干细胞的归巢过程，就不再需要抽取如此大量的细胞，可大大提升骨髓移植效率。

这也是潘巍峻团队研究这一问题的出发点。

走前人没走过的路必须冒险

要摸清楚造血干细胞的归巢路线，以及其停留位置和时间的规律难度不小：造血干细胞“回家”是一个时间、空间跨度都相当大的生命过程，已有的生物学研究系统都难以做到在宏观和微观水平同时解析该过程。

用潘巍峻的话说，显微镜只能解决“显微”的问题，但生物体的生命过程是个宏观现象，这一点又如何解决呢？

潘巍峻团队决定先从研究方法上着手，摒弃传统的研究系统。

这是一套全新的、可完整解析体内造血干细胞归巢全过程的研究体系，属于潘巍峻团队首创——采用可变色荧光蛋白，建立造血干细胞标记系统，在高分辨率共聚焦荧光显微镜下，可从宏观到微观，生动呈现出新生造血干细胞归巢全过程。

“这很大胆，没有人这么做过。”29岁的博士生薛文志说，最初团队也是沿用传统方法，反复尝试，但最终无果。

事后薛文志感慨：“我们是站在巨人的肩膀上寻找一个新的突破口，逐步得出新的结论，建立自己的研究体系，是一个螺旋上升的过程。尽管，这个过程很坎坷。”

“走前人没走过的路，必须冒险，这在科学探索上无可避免。”在潘巍峻看来，倘若只做继承过去的课题或者只会紧跟学术热点，到最后无非是重新证实别人的重要性，缺少科学探索的意义。

煎熬中收获成就感和幸福感

斑马鱼是潘巍峻团队选择的实验对象，这种脊椎动物的神经系统、心脏、肾脏以及主要造血组织都和人类十分相似，而且，其胚胎全身透明便于观察。潘巍峻团队把斑马鱼尾部造血组织中造血干细胞停留的时间和空间规律解析了出来。

最终，这支团队发现了造血干细胞归巢停留具有“热点区域”，“造血干细胞从诞生的那一刻起，就具有归巢能力，而且归巢之后很活跃，忙着分化增殖，顾不上在‘家’休息。”

令人惊喜的是，他们还意外发现了一种全新的微环境细胞，并将其命名为“先导细胞”——就像去大戏院看戏，先要买票，如果去晚了，查票员会先验票，打着电筒引导你到座位后再离开。先导细胞就像这个查票员。

有人将这些成果形容为对造血干细胞“回家”之路的高清“直播”。但为了这场“直播”大戏，科研人员搭建舞台、训练演员历时6年，背后是对造血干细胞停留位置和时间的大量统计、计算、分析，以及数不清的日日夜夜。

最初，潘巍峻并不确定“路究竟在何方”，有时也怀疑“自己是否胆子太大了”：那是2014年，团队遇到用什么成像手段来解析归巢过程的问题，这需要大量对照和重复实验。

这一做，就是一年半的时间。

回忆起那段时光，薛文志说：“太难熬了，甚至想放弃！”由于建立成像系统时，没有考虑到光毒性，实验结果大多是一些假象，他们总觉得有些什么不对劲，挣扎了三四个月，最后决定改进实验条件。

直到2015年，才开始出现转机。科研团队第一次在活体内观察到了造血干细胞的行为，眼前的景象“非常生动”。

薛文志记得，当时整个团队为之振奋。仔细研究后，他们很快发现，最新的景象和传统文献里的描述“大不一样”，这让他们更加欣喜。

“当等待已久的成果呈现在你面前，就像是追了很久的女孩子，你向她告白时，惊喜地听到，她也喜欢你，这是很有成就感和幸福感的瞬间。”薛文志给出这样一个比喻。

接下来又是3年的实验，反复验证。2017年底，潘巍峻团队向《自然》杂志投了论文，从投稿到接收仅用了6个月。

特别能吃苦的90后

不同于人们对90后的某些刻板印象，潘巍峻对团队里这些年轻人的评价是“特别能吃苦，超级拼”。

干细胞一个小小的“回家”行为异常复杂，科研人员通过仪器设备所看到的，既有真正的“回家”，也有假象的“路过”。90后团队去伪存真，总结出一个规律，即只有那些停留30分钟以上的，才能称其为“回家”或者“归巢”。

这就需要长时间持续地观察。实验赶进度时，潘巍峻和他的3位博士生即此次论文的3位共同第一作者李丹彤、薛文志和李美“三班倒”：有人负责白天，有人负责从深夜盯到凌晨，有人则从凌晨爬起来负责盯到太阳晒到头顶，“每天只睡4到6个小时，就连走路也在全速开动脑筋”。

“要保护他们对科研的兴趣还有热情，在此基础上建立信心，最终坚定攻克问题的信念。”潘巍峻说，正如“先导细胞”一样，导师也有“导”之义——不是代替学生完成每一件事，而是用正确的方式引导他们去独立思考，团结协作，敢于为科研献身。（据《中国青年报》）※