胎盘功能不良的早期判断及其与胎儿生长受限的关系*

刘兴会 陈锰 史琳

(四川大学华西第二医院妇产科·出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

1 胎盘功能不良与FGR的关系

胎盘是母儿之间物质交换的主要渠道，对维持胎儿生长发育起着至关重要的作用；胎盘功能不良可使胎儿无法获得足够的营养物质导致FGR。胎盘功能与胎盘大小、形态及其血管结构密切相关，影响胎盘功能的因素还包括胰岛素样生长因子、细胞凋亡、自噬等。很多人体和动物实验都表明FGR患者胎盘功能不良可导致胎盘一些列的变化，包括胎盘生长受限、母儿之间物质交换能力降低、滋养细胞凋亡和自噬增加、糖皮质激素反应增加等，最终导致FGR[1]。在分子水平上，FGR也存在一些胎盘功能不良的表现，包括蜕膜白细胞和绒毛外滋养细胞之间的异常作用、miRNA的异常表达和印记基因的异常表达[2]。

2 胎盘功能不良的早期判断方法

2.1 生化标志物 在妊娠早期，不明原因的妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)或者人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平降低与FGR风险相关；妊娠中期，不明原因的血清甲胎蛋白(AFP)、hCG或抑制素A水平升高也和FGR相关[3]。Tang等[2]系统总结了不同关于使用生化标志物预测胎盘功能不良的研究，包括补体C3、穿透素3、PAPP-A等。目前的研究均不支持将上述生化标志物用于早期判断或者预测胎盘功能不良和FGR。胎盘功能不良的可能机制是蛋白表达异常。如整合素的表达和转化生长因子β(TGF-β)过表达[4]、肝细胞生长因子(HGF)表达不足[5]均可能抑制滋养细胞的侵袭。

2.2 子宫动脉多普勒 子宫动脉超声多普勒检查是研究最多的用于判断胎盘功能不良的方法，在妊娠早期和妊娠中期使用其筛查早发型FGR的检出率分别为25%和75%，假阳性率为5%～10%[3]。Velauthar等[6]的系统评价研究发现，在孕早期使用子宫动脉超声多普勒检查其搏动指数(PI)和(或)阻力指数(RI)，若超过第90百分位数或者出现单侧或双侧舒张期切迹，其预测FGR的检出率为15.4%，对于早发型FGR的检出率更高，可达39.2%。该方法的潜在临床价值在于其可能用于指导是否预防性使用阿司匹林来降低FGR的发生风险，但尚需进一步研究。

2.3 脐动脉多普勒 脐动脉多普勒虽然不能用于筛查和诊断FGR，但是有研究表明，脐动脉多普勒血流监测对于早期预测胎盘功能不良导致的FGR明显优于超声估计胎儿体重，可更早发现胎盘功能不良[7]。虽然收缩期-舒张期血流速度比值(S/D)预测FGR的敏感性(55%)不如超声估计胎儿体重的敏感性(76%)，但前者的特异性(92% vs 80%)和阳性预测值都更高(73% vs 58%)。

2.4 胎儿降主动脉多普勒 正常胎儿降主动脉搏动有力，血流供应胎儿腹部器官、脐带-胎盘循环和下肢，胎盘功能不良导致胎盘血流阻力增加，使胎儿循环重新分布以供应重要脏器，从而导致主动脉血流波形改变。胎儿降主动脉多普勒搏动指数(PI)升高，可间接反映胎盘功能不良，与FGR及不良围产结局相关。研究表明，胎儿降主动脉舒张末期血流缺失预测存在胎心率异常的FGR的敏感性和特异性可达85%和80%[8-10]。

2.5 胎儿大脑动脉多普勒 正常胎儿大脑有较高水平的血流阻力，但是当胎盘功能不良导致氧供不足的影响下，大脑血流阻力会代偿性降低以满足脑的氧供给(大脑保护作用)，超声多普勒检测可发现大脑动脉舒张期血流速度增加和收缩期峰值血流-舒张末期血流速度比值(S/D)降低。有研究表明，在FGR患者中，颈内动脉搏动指数的降低晚于脐动脉搏动指数的升高[11]，这说明胎儿血流的重新分布应该是晚于胎盘功能不良和胎盘血流阻力的增加。

2.6 胎儿静脉多普勒 胎儿静脉多普勒改变通常意味着胎儿循环系统失代偿，是胎盘功能不良的一种晚期表现。因此，其对于早期判断胎盘功能不良和诊断FGR并没有临床实用价值。但是，胎儿静脉多普勒对于FGR的宫内监测具有重要临床意义，其预测胎死宫内和胎儿酸中毒的能力优于单独使用脐动脉多普勒监测，这将在下文中阐述。

3 FGR的临床监测方法

3.1 宫底高度测量和腹部触诊法 通过测量宫高筛查FGR存在争议，主要是证据不足且质量不高，研究发现其预测FGR的敏感性为13.5%～50%[12-13]。但宫高测量作为FGR唯一的体格检查监测手段，仍具有一定的价值。2013年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)发布的FGR指南[14]和2013年加拿大妇产科医师学会(SGOC)发布的FGR指南[15]均建议采用序贯监测宫底高度来监测FGR。腹部触诊评估胎儿大小来筛查FGR的敏感性不足30%[16]。

3.2 超声测量胎儿经线 超声测量发现胎儿腹围偏小是目前预测FGR最敏感的形态学指标，但是其预测FGR的阳性预测值也仅有25%～55%[17]。其他超声评估方法包括估计胎儿体重、评估胎儿生长速度、胎儿经线比值(如头围/腹围、股股长/腹围)等。2013年美国妇产科医师学会(ACOG)和母胎医学会(SMFM)发布的临床实践公告[18]指出，与测量宫底高度来监测FGR相比，超声监测是更好的方法。

3.3 胎心率监测和生物物理评分 无应激试验(NST)和胎儿生物物理评分(BPP)单独或联合使用都可用于评估胎儿宫内状况的方法。英国、美国和加拿大的FGR指南都建议使用NST和BPP来评估胎儿宫内状况[14-15, 18]。对于FGR孕妇，可考虑孕晚期每周一次NST和BPP，如果合并羊水过少、子痫前期、胎儿脐动脉血流频谱异常等，可适当增加监测频率。

3.4 羊水量监测 慢性胎盘功能不良可导致FGR和羊水过少，建议FGR患者孕晚期每周监测羊水量。有观察性研究发现FGR和羊水过少的围产儿死亡率将明显增加[3, 19]，反之，羊水量正常者很少合并FGR或者发生胎死宫内。因此，监测羊水量在FGR的患者中具有重要意义。

3.5 脐动脉 FGR患者常常存在胎盘灌注不良和胎盘功能不良，可表现为脐动脉舒张末期血流速度降低，阻力指数升高。脐动脉多普勒血流监测是评估因胎盘功能不良导致的FGR的最主要方法。常用的测量脐动脉血流阻抗的指标包括S/D、阻力指数(RI)和搏动指数(PI)。脐动脉血流频谱异常通常指的是PI高于第95百分位数，或者舒张末期血流缺失，或者舒张末期血流反向，尤其后两者是胎儿结局不良的预兆，是终止妊娠的重要参考指标。研究表明，多普勒监测胎儿脐动脉血流可显著减低FGR的围产儿死亡率，以及不必要的早产。一项纳入18个研究的系统评价发现，在高危妊娠中使用多普勒监测脐动脉血流和不使用相比，前者可降低29%的围产儿死亡率(比值比[OR]0.71，95%可信区间[CI]0.52-0.98)，且前者使用引产和剖宫产的比例更低[20]。

3.6 大脑中动脉 超声多普勒监测大脑中动脉血流也可反应胎儿血流动力学情况。在缺氧的影响下，由于大脑保护作用，超声多普勒监测大脑中动脉可表现为S/D、RI和PI的改变。目前尚无确切证据表明单独使用超声多普勒监测大脑中动脉血流可以决策终止妊娠的时机，该方法可作为脐动脉血流监测的补充方法来评估胎儿缺氧的严重程度和预测新生儿结局。

3.7 静脉导管 超声多普勒监测静脉导管血流也可提供胎儿血流动力学状态的信息，静脉导管α波缺失或反向提示胎儿血流动力学不稳定，可作为预测胎儿酸中毒和死亡的指标[21,22]。虽然多普勒监测静脉导管血流越来越多的用于推迟脐动脉舒张末期血流缺失或反向但NST和BPP正常胎儿的分娩孕周：如NST和BPP正常，且静脉导管血流无异常，可考虑妊娠至32～34周分娩。

3.8 大脑-胎盘血流比值 大脑-胎盘血流比值(CPR)指的是大脑中动脉PI/脐动脉PI(或者RI)。CPR降低提示胎儿血流重新分布(脑保护)，可以预测新生儿不良结局[23-25]。CPR联合脐动脉血流用于预测FGR新生儿不良结局的价值更高。但是目前为止，还需进一步的研究以确定合适的CPR阈值用于预测FGR胎儿的不良结局。

4 FGR的临床处理

4.1 治疗措施 目前尚无FGR确切有效的治疗方法。既往的小样本研究报道了改善孕妇营养、增加胎盘循环(如扩容、低剂量阿司匹林、卧床休息、抗凝治疗)等对FGR的治疗效果[26-29]，但通过这些研究尚无法作出治疗FGR的推荐。

4.2 终止妊娠时机 FGR终止妊娠的时机存在争议，目前的临床研究证据不足以提供统一的推荐意见。我国没有FGR的诊断和治疗指南，关于终止妊娠的时机，可以参考2013年美国、英国和加拿大的相关指南[14, 15, 18](见表1)，但应结合具体临床情况综合决策。建议产前合理促胎肺成熟治疗，在32周前终止妊娠者给予硫酸镁保护胎儿脑神经。

表1 相关指南对FGR终止妊娠时机的推荐Table 1 Relevant guidelines recommend FGR to terminate the pregmancy

注：AREDF.脐动脉舒张末期血流缺失或反向；UA.脐动脉；MCA.大脑中动脉血流;DV.静脉导管血流。①FGR合并其他危险因素，包括羊水过少、PI异常、其他母体并发症等；②37周后如果羊水量、BPP、超声多普勒监测均正常，应该讨论是终止还是继续妊娠。

4.3 终止妊娠方式 单纯的FGR并非剖宫产指征，但RCOG指南建议若合并脐动脉舒张末期血流缺失或者反向，应该剖宫产终止妊娠[14]。虽然FGR不是剖宫产的绝对指征，但是由于FGR多数是因为胎盘功能不良所致，分娩过程中胎儿对缺氧的耐受能力降低，所以对FGR应该适当放宽剖宫产指征。

5 FGR的预防

阿司匹林是研究最多的FGR预防药物，根据目前的研究结果，RCOG和SGOC指南均推荐其用于FGR的预防[14,15]。最近的一项纳入45个临床随机研究的荟萃分析发现，子痫前期和FGR高危人群预防性使用阿司匹林可显著降低FGR的发生风险(相对危险度RR 0.56，95% CI 0.44-0.70)；但是如果是在妊娠16周以后才开始使用阿司匹林，则可能没有预防效果，因此，建议在早孕期开始使用[30]。

6 小结与展望

FGR是导致围产儿死亡和新生儿严重并发症的重要原因之一，其与胎盘功能不良存在密切的关系。生化指标和超声多普勒异常表现可用于早期判断胎盘功能不良及预测FGR，但仍需大样本，多中心进一步研究。临床可通过对胎儿生长状况、羊水量和胎儿血流动力学的监测来间接反应胎盘功能，但仍需更多的研究去探索FGR的早期预测、预防、治疗以及终止妊娠的时机和方式。

【参考文献】

[1]Zhang S, Regnault TR, Barker PL,etal. Placental adaptations in growth restriction[J]. Nutrients,2015,7(1): 360-389.

[2]Tang L, He G, Liu X,etal. Progress in the understanding of the etiology and predictability of fetal growth restriction[J]. Reproduction,2017,153(6): 227-240.

[3]Figueras F, Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management[J]. Am J Obstet Gynecol,2011, 204(4): 288-300.

[4]Caniggia I, Grisaru-Gravnosky S, Kuliszewsky M,etal. Inhibition of TGF-beta 3 restores the invasive capability of extravillous trophoblasts in preeclamptic pregnancies[J]. The Journal of clinical investigation,1999, 103(12): 1641-1650.

[5]Dokras A, Gardner LM, Seftor EA,etal. Regulation of human cytotrophoblast morphogenesis by hepatocyte growth factor/scatter factor[J]. Biol Reprod,2001, 65(4): 1278-1288.

[6]Velauthar L, Plana MN, Kalidindi M,etal. First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2014, 43(5): 500-507.

[7]Berkowitz GS, Chitkara U, Rosenberg J,etal. Sonographic estimation of fetal weight and Doppler analysis of umbilical artery velocimetry in the prediction of intrauterine growth retardation: a prospective study[J]. Am J Obstet Gynecol,1988,158(5): 1149-1153.

[8]Marsal K, Laurin J, Lindblad A,etal. Blood flow in the fetal descending aorta[J]. Semin Perinatol,1987,11(4): 322-334.

[9]Jouppila P, Kirkinen P. Noninvasive assessment of fetal aortic blood flow in normal and abnormal pregnancies[J]. Clin Obstet Gynecol,1989,32(4): 703-709.

[10] Bonatz G, Schulz V, Weisner D,etal. Fetal heart rate (FHR) pathology in labor related to preceeding Doppler sonographic results of the umbilical artery and fetal aorta in appropriate and small for gestational age babies. A longitudinal analysis[J]. J Perinat Med,1997, 25(5): 440-446.

[11] Wladimiroff JW, Noordam MJ, van den Wijngaard JA,etal. Fetal internal carotid and umbilical artery blood flow velocity waveforms as a measure of fetal well-being in intrauterine growth retardation[J]. Pediatr Res,1988,24(5): 609-612.

[12] Goetzinger KR, Tuuli MG, Odibo AO,etal. Screening for fetal growth disorders by clinical exam in the era of obesity[J]. J Perinatol,2013,33(5): 352-357.

[13] Pay A, Froen JF, Staff AC,etal. Prediction of small-for-gestational-age status by symphysis-fundus height: a registry-based population cohort study[J]. BJOG,2016,123(7): 1167-1173.

[14] RCOG Green-top Guideline No. 31. The Investigation and Management of the Small-for-Gestational-Age Fetus[J]. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2013.

[15] Lausman A, Kingdom J. Intrauterine growth restriction: screening, diagnosis, and management[J]. J Obstet Gynaecol Can,2013, 35(8): 741-748.

[16] Bais JM, Eskes M, Pel M,etal. Effectiveness of detection of intrauterine growth retardation by abdominal palpation as screening test in a low risk population: an observational study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2004,116(2): 164-169.

[17] Warsof SL, Cooper DJ, Little D,etal. Routine ultrasound screening for antenatal detection of intrauterine growth retardation[J]. Obstet Gynecol,1986, 67(1): 33-339.

[18] ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction[J]. Obstet Gynecol,2013,121(5): 1122-1133.

[19] Scifres CM, Stamilio D, Macones GA,etal. Predicting perinatal mortality in preterm intrauterine growth restriction[J]. Am J Perinatol,2009,26(10): 723-728.

[20] Alfirevic Z, Stampalija T, Gyte GM. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in high-risk pregnancies[J]. Cochrane Database Syst Rev,2013,(11): 7529.

[21] Baschat AA, Gembruch U, Weiner CP,etal. Qualitative venous Doppler waveform analysis improves prediction of critical perinatal outcomes in premature growth-restricted fetuses[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2003,22(3): 240-245.

[22] Turan OM, Turan S, Berg C,etal. Duration of persistent abnormal ductus venosus flow and its impact on perinatal outcome in fetal growth restriction[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2011, 38(3): 295-302.

[23] O'Dwyer V, Burke G, Unterscheider J,etal. Defining the residual risk of adverse perinatal outcome in growth-restricted fetuses with normal umbilical artery blood flow[J]. Am J Obstet Gynecol,2014,211(4): 420. 1-5.

[24] Flood K, Unterscheider J, Daly S,etal. The role of brain sparing in the prediction of adverse outcomes in intrauterine growth restriction: results of the multicenter PORTO Study[J]. Am J Obstet Gynecol,2014,211(3): 288.1-5.

[25] Morales-Rosello J, Khalil A. Fetal cerebral redistribution: a marker of compromise regardless of fetal size[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,2015,46(4): 385-388.

[26] Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Maternal nutrient supplementation for suspected impaired fetal growth[J]. Cochrane Database Syst Rev,2000,(2): 148.

[27] Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Plasma volume expansion for suspected impaired fetal growth[J]. Cochrane Database Syst Rev,2000,(2): 167.

[28] Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Bed rest in hospital for suspected impaired fetal growth[J]. Cochrane Database Syst Rev,2000,(2): 34.

[29] Yu YH, Shen LY, Zou H,etal. Heparin for patients with growth restricted fetus: a prospective randomized controlled trial. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies[J]. the International Society of Perinatal Obstet,2010,23(9): 980-987.

[30] Roberge S, Nicolaides K, Demers S,etal. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis[J]. Am J Obstet Gynecol,2017,216(2): 110-120.6.