多参数MRI对前列腺癌诊断价值的Meta分析

蒋小凤，李宏伟，王朗，雷丽程，刘川，朱丽，刘竣，杜勇

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。2015—2016年美国癌症协会统计数据显示，在所有男性癌症患者中，PCa以年新增病例18万～20万例居第1位，年病死率居第2位[1]。近年来，PCa在亚洲的病死率呈上升趋势[2]。目前应用多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI）诊断PCa是前列腺影像学研究的热点，T2WI、扩散加权成像（DWI）及动态增强（dynamic contrast enhancement，DCE）是其3大核心序列[3]。mp-MRI对PCa早期诊断、临床评价及分级具有较高的灵敏性和特异性，可提供关于前列腺形态、代谢和细胞变化的信息以及表征组织血供情况[4]。既往研究评价 mp-MRI对PCa的诊断价值多为单个临床试验样本资料，且各研究间的敏感性与特异性差异较大。因此，为进一步综合评价mp-MRI对PCa的诊断价值，本研究采用Meta分析评价mp-MRI诊断PCa的价值，以期为临床研究和科学决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索2013年1月1日至2017年9月31日PubMed、Ebsco、Ovid、中国生物医学文献数据库、维普、万方和中国知网数据库，收集mp-MRI对PCa诊断价值评价相关主题文献。为尽量避免漏查文献，采用主题词与自由词相结合的方式，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。英文检索词包括Prostate cancer、 Prostatic Neoplasms、 Cancer of Prostate、PCa、Multiparametric MRI、multiparametric magnetic resonance imaging、mp-MRI、MR、MRI、Magnetic resonance imaging；中文检索词包括前列腺癌、前列腺肿瘤、多参数功能成像、磁共振成像。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 采用mp-MRI成像诊断PCa的相关文献，前列腺 mp-MRI序列包括 T2WI、DWI和DCE-MRI。

1.2.2 研究对象 临床疑似PCa患者的前列腺组织的单个感兴趣区（ROI）。

1.2.3 诊断“金标准”设定 以病理学检查作为“金标准”，包括超声引导下（transrectal ultrasound，TRUS）前列腺穿刺活检、前列腺切除术后组织活检、经直肠超声引导前列腺穿刺活检（transretal prostatic biopsy，TPB）、经会阴模板定位前列腺活检（template prostate mapping biopsy，TPM）。

1.3 排除标准 ①研究对象<10例；②包括其他功能MR序列，如MRS等；③信件、重复发表、动物实验、综述类文献；④无法直接或间接获得四格表数据的文献。

1.4 纳入研究的风险偏倚评价 由2名评价员按照Cochrane协作网推荐的QUADAS-2工具评价诊断性文献质量[5]。

1.5 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对。有争议时协商，或咨询第三方协助判断。筛选文献时，首先阅读标题和摘要，排除明显不相关的文献。再进一步阅读全文进行复筛，以决定是否纳入。提取的主要资料包括第一作者、发表年限、国家、研究类型、场强、线圈类型、诊断“金标准”、样本量、患者年龄、前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）、Gleason评分及四表格数据[真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）]。

1.6 统计学方法 采用 Meta-Disc 1.4和Stata 14.0软件进行分析。首先采用Spearman相关分析检验有无阈值效应引起的异质性。若P>0.05，提示无阈值效应，采用固定效应模型进行分析；若P<0.05，提示存在阈值效应，采用随机效应模型进行分析。按照可能产生异质性的因素进行亚组或Meta回归分析。随后对全部纳入研究进行Meta分析，计算合并敏感度（Sen合并）、合并特异度（Spe合并）、合并阳性似然比（+LR合并）、合并阴性似然比（-LR合并）以及合并诊断比值比（DOR合并），绘制汇总受试者工作特性曲线，并计算曲线下面积（AUC）。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

初检出相关文献1343篇。经过逐层筛选后，最终20篇文献符合纳入标准[6-25]。文献筛选流程及结果见图 1。纳入研究的患者基本特征见表 1。纳入研究的风险偏倚评价见图2。

图1 文献筛选流程

图2 纳入研究的风险偏倚评价

表1 纳入研究的患者基本特征

2.1 异质性检验及发表偏倚 计算 Sen对数与（1－Spe）对数的Spearman相关系数，P=0.29，提示不存在阈值效应。异质性检验结果显示P=0.000、I2=93.5%，提示纳入的20个研究结果间存在较大的统计学异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。经Egger检验，P=0.127，表明纳入文献未发现发表偏倚。但 Deeks漏斗图中回归线并不与DOR轴垂直，提示存在一定程度的发表偏倚（图3）。

2.2 敏感性分析 剔除质量较低的研究进行敏感性分析，结果显示总体合并敏感度、特异度变化较小，改变效应模型，结果也无明显改变，说明Meta分析结果的稳定性较好，可信度较高。

2.3 Meta分析结果及亚组分析 Meta分析结果显示，mp-MRI诊断PCa的Sen合并=0.89（95% CI 0.87～0.92）、Spe合并=0.76（95% CI 0.67～0.84）、+LR合并=3.8（95% CI 2.7～5.4）、-LR合并=0.14（95%CI 0.11～0.17）、DOR合并=27（95% CI 17～44）、AUC合并=0.92（95% CI 0.89～0.94），见图 4、5。鉴于研究方法、场强、线圈类型可能是导致研究结果异质性较大的原因，因此对其进行亚组分析。结果见表2。

图3 mp-MRI诊断PCa的发表偏倚

图4 mp-MRI诊断PCa敏感度和特异度的Meta分析

图5 mp-MRI诊断PCa的汇总受试者工作特性曲线

表2 纳入研究的Meta回归分析结果

3 讨论

随着精准医学的发展，mp-MRI在诊断前列腺疾病中的应用越来越广泛。本研究汇总国内外文献，综合评价mp-MRI对PCa的诊断价值，为影像和临床医师的决策提供科学依据。本Meta分析结果显示，Sen合并、Spe合并分别为 0.89、0.76，提示敏感度较高，特异度中等；AUC=0.92，说明mp-MRI对PCa的诊断效能较高。由于存在异质性，故进一步开展了Meta回归分析异质性的来源，结果未发现存在临床意义的因素。

目前针对前列腺癌的主要检查方式包括直肠指检、穿刺活检及PSA指标等，但均不能兼顾准确性及安全性[26]。MRI前列腺检查完全无创伤、无辐射，是目前公认的前列腺疾病最佳影像学检查方法，其中以T2WI+DWI+DCE的联合扫描方案最佳。上述序列不仅可从形态学上观察前列腺，还能从分子及功能性水平对前列腺病变进行诊断[8]。3.0T MRI可增加图像信噪比，提高图像的空间分辨率和时间分辨率，有利于肿瘤的检出[27]。因此在临床工作中，推荐 3.0T MRI用于前列腺检查。场强低于1.5T的MRI因未得到较好的验证故不建议使用。临床工作中常用体部线圈进行扫描。尽管直肠内线圈对观察PCa是否穿破包膜，侵犯精囊腺，盆腔淋巴结、骨盆、骶骨是否有转移更加敏感，但价格昂贵、操作繁琐，目前国内应用报道较少[28]。

前列腺结构在T2WI上显示最佳。外周带PCa在T2WI上常表现为低信号，因前列腺癌细胞排列比较紧密，其间缺乏储存液体和黏蛋白的足够空间，造成病灶信号减低[29]；但这并非PCa的特异性表现，良性前列腺增生、前列腺炎、出血、内分泌或放疗后改变等部分良性病变也可有类似表现[30]。发生于中央腺体的PCa和正常组织在T2WI上均表现为低信号，不易被检出[31]。梁洁等[8]研究显示，T2WI对PCa的诊断敏感度为65.00%，特异度为85.71%。DWI能够检测组织水分子的扩散情况，恶性细胞密度增加，使得细胞外间隙变小、含水量少，其表观扩散系数值将低于良性病变。前列腺周围组织结构复杂，不同组织磁化率差别较大，DWI可有效鉴别良性增生和前列腺癌[32]。宋惠珍等[33]研究显示，在采用较高 b 值（600、800、1000 s/mm2）的情况下，DWI诊断PCa的特异度和敏感度分别为0.61（95% CI 0.57～0.65）、0.89（95% CI 0.88～0.90），具有较高的应用价值。DCE能够检出前列腺的血流动力学特征，反映前列腺各部分的血流变化。正常外周带的微血管密度明显低于PCa与良性增生。前列腺时间-信号强度曲线可分为3类：①流入型，即信号强度持续增加；②平台型，即信号强度增高后出现平台状态；③流出型，即增强早期迅速上升后出现明显下降期。PCa组织具有较多通透性强的新生血管，并较正常组织有更大的细胞外间隙，因此对比剂易从组织进入血管腔内，呈“快进快出”表现，比周围正常组织强化更早、更明显，可弥补T2WI特异性不高的缺点[34]。Tan等[34]的Meta汇总分析显示，DCE对PCa的诊断敏感度及特异度分别为 0.55（95% CI 0.45～0.65）、0.85（95% CI 0.81～0.89）。

通常，PCa患者的PSA值高于正常人，且随着肿瘤的增大而增加；但其不能作为诊断依据，还需进一步检查。TRUS活检是临床常用且相对便捷的前列腺诊断方案，但其漏诊率较高，且对前列腺中肿瘤病灶的定位比较盲目，导致疾病的过度诊断[35]。mp-MRI作为前列腺穿刺活检前的检查可使约 27%的患者免于穿刺活检。与标准条件相比，结合 mp-MRI进行TRUS活检，检出率高出约18%[13]。但目前尚无公认的参考标准对mp-MRI进行评估。既往研究显示，mp-MRI对高危病变具有较高的敏感性[36]。因此，该技术可用于评估PSA升高患者的活检或随访。

本研究的局限性：①本研究的异质性较高，故进行亚组及敏感性分析的原因。但只提取3个亚组的数据，且亚组分析并未找到异质性来源，故全面分析异质性的来源需要更多的亚组数据。②纳入的研究存在扫描条件不统一、评定“金标准”不一致的问题，可能存在判读偏倚。③纳入ROI多数为影像表现典型的癌灶，mp-MRI对早期PCa的检测还有待进一步评价。④上述文献的研究对象部分为PCa患者，部分为癌性病灶；且未将外周带与中央区PCa分别加以描述，今后需要更加具体、细化的ROI。⑤纳入研究质量参差不齐，今后需要更多设计良好、质量较高的研究进一步证实。

本研究显示 mp-MRI对 PCa具有较高的诊断准确性，可作为PCa的主要诊断方法之一，可为临床医师对前列腺疾病的判断及临床决策提供重要的理论依据。今后还需通过开展高质量、多中心研究增加样本量，更深层次地探讨mp-MRI在前列腺疾病中的应用价值。

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（本文编辑 闻浩）