类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症1例并文献复习

桑艳霞1，刘桢干1，胡为民

(1.太原钢铁(集团)有限公司总医院，山西 太原 030003；2.山西医科大学第二附属医院，山西 太原 030013)

2010年Pittock等[1]首次报道了一种主要累及脑干、具有特征性影像学表现、类固醇激素治疗有效的慢性中枢神经系统炎性疾病，并将其命名为“类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids,CLIPPERS)”。本病的特征性临床表现包括步态共济失调、复视、感觉障碍和构音障碍。特征性影像学表现为头颅MRI增强扫描显示脑桥血管周围“胡椒粉”样斑点状或线状强化病灶。目前为止全世界共报道40余例，2013年国内首次报道1例，本研究对1例CLIPPERS患者的临床表现、影像学表现、治疗及随访情况进行报道，以增加临床医师对该病的认识，排除其他疾病后做出早期临床诊断,早期治疗，改善预后，减少神经功能缺损。

1 病例资料

患者男，17岁，主因“间断头痛5年余，头晕伴四肢无力20余天”入院。患者于5年前开始出现头痛，呈前额部闷痛，多于疲劳后出现，不伴头晕、恶心、呕吐，无复视、肢体无力和意识障碍等，持续约10 min后自行缓解，未予诊治，后上述症状间断出现，性质同前。约20 d前晚上回家途中出现头晕，伴恶心，未呕吐，不伴视物旋转、耳鸣、听力下降，同时出现双下肢无力跌倒，无法自行站起，但家属扶持尚能行走，右下肢无力明显，不伴肢体抽搐、意识障碍、尿便障碍等，就诊于当地卫生所，给予生脉、氨基酸治疗后症状无缓解，并且出现语速变慢、双手持物费力。为求诊治就诊于当地市医院，口服氯化钾治疗后症状仍无好转。3 d前左下肢无力症状加重，行走需两人搀扶，言语不利及双上肢无力较前加重，伴饮水呛咳。头晕间断出现，性质同前，曾呕吐1次，呕吐为非喷射性，呕吐物为胃内容物。伴全身乏力，不伴发热、盗汗、体重明显下降等。为求进一步诊治就诊于太原钢铁(集团)有限公司总医院，行头颅CT检查示：脑干、小脑、双侧大脑半球片状低密度影。患者自发病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常。

既往体健，病前无上呼吸道感染、腹泻、疫苗接种史；否认肝炎结核等传染病史；未到过疫区，无有害及放射物接触史；平素较偏食；否认食物和药物过敏史。

入院体检：发育正常，营养不良，全身皮肤黏膜无黄染及出血点，无皮疹、溃疡，全身浅表淋巴结未触及肿大；神志清楚，言语缓慢，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，左眼球外展欠充分，有水平眼震；双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中；双上肢肌力5-级，双下肢肌力4级，四肢肌张力正常；指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准；全身深浅感觉检查大致正常；双上肢腱反射(+++)，双下肢腱反射(++++)，踝阵挛和髌阵挛(+)，双侧霍夫曼征(+)，双侧巴氏征(+)；颈无抵抗，布氏征(-)，克氏征(-)。

入院后行相关检查，头颅MRI显示脑桥、小脑、基底节区、皮层下白质和皮层多发病灶，FLAIR、T2WI、DWI呈斑片状中度高信号，ADC可见散在轻度高信号(见图1)；增强扫描显示病灶呈“胡椒粉”样斑点状或线样强化(见图2)；头颅MRA示颅内血管远端分支减少；头颅MRV扫描未见异常。胸部CT、腹部彩超等检查均未见明显异常。行腰椎穿刺术，脑脊液(CSF)澄清透亮，压力为100 mm H2O，CSF常规、生化、免疫球蛋白、结核-PCR、病毒系列、墨汁染色等化验结果均未见明显异常。血结核-PCR和结核菌素实验结果呈阴性。血常规显示嗜酸性粒细胞0.54×109/L(0.05～0.3)，嗜酸性粒细胞百分比10.5%。风湿系列1显示：抗核抗体(ANA)阳性1∶100N，补体C30.61 g/L(0.79～1.52)，补体C40.14 g/L(0.16～0.38)。贫血系列示：叶酸8.54 nmol/L(>11.8)。ANCA系列、MPO+PR3、抗ENA多肽结果均呈阴性。红细胞沉降率、甲状腺功能、传染病免疫等均未见明显异常。

结合临床表现、影像学表现和相关辅助检查结果，考虑CLIPPERS可能性大，给予甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d×5d,500 mg/d×3 d), 1周后患者症状明显好转，复查头颅MRI及增强扫描显示病灶明显消退，数量减少，体积减小(见图3)，随后给予口服泼尼松(50 mg/d)并逐渐减量，同时给予环磷酰胺(0.4 g/周)。4个月后自行停药，仅遗留右下肢轻瘫，复查头颅MRI及增强扫描显示病灶完全消失。

图1 头颅MRI平扫显示脑桥、小脑多发病灶，FLAIR、T2WI、DWI呈斑片状中度高信号，ADC呈轻度高信号

图2 头颅MRI增强显示脑桥、小脑、基底节区、皮层下白质和皮层多发“胡椒粉”样斑点状或线样强化病灶

图3 激素冲击治疗1周后复查头颅MRI增强扫描显示原强化病灶明显消退

2 讨论

Pittock等[1]首例报道的8例及随后报道的其他CLIPPERS患者[2-8]，均为亚急性起病，特征性临床表现包括共济失调、复视、感觉障碍和构音障碍等。所有患者均无结膜炎、皮疹、关节炎等自身免疫性疾病的常见症状或体征，无明显体重减轻、发热等全身系统症状[1,4,6-8]。本例患者亚急性起病，病情逐渐进展，临床表现虽然具有CLIPPERS主要的临床表现，但是对该病诊断缺乏特异性。

CLIPPERS影像学特征性表现为头颅MRI增强扫描显示脑桥血管周围“胡椒粉”样斑点状或线状强化病灶,虽然病灶主要集中于脑桥，但是很多情况下典型病灶也可累及小脑、小脑脚，曾报道1例CLIPPERS患者以脊髓受累为主的[9]。增强病灶在T2W1和FLAIR上呈现斑片状轻度至中度高信号，无血管性水肿是该病一个不寻常的特征[2]。近期有研究表明临床症状缓解的患者行7.0T核磁检查，幕上仍存在病灶，而在3.0T核磁上却无法显示[9]。本例患者影像学病灶符合CLIPPERS的上述特点。

CLIPPERS虽具有典型的病理学表现，但是缺乏特异性。该病的病理学特征如下：脑白质小动脉及小静脉周围存在明显的炎性细胞浸润，以CD3+和(或)CD4+T淋巴细胞浸润为主，所有标本均未发现嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。本例患者临床表现和影像学病灶符合CLIPPERS的特点，且激素治疗疗效显著，临床诊断为CLIPPERS，但未行脑组织活检。

实验室检查显示：脑脊液(CSF)化验显示蛋白正常或轻度升高，细胞数正常或轻度升高，CSF生化未见明显异常，部分病例检测出寡克隆带(OBs)和血清IgE持续处于高水平。本例患者既往无过敏史，化验结果排除恶性肿瘤，但是血常规显示嗜酸性粒细胞(0.54×109/L)和嗜酸性粒细胞百分比(10.5%)升高，其原因尚不清楚；风湿系列1提示该病可能与自身免疫介导有关，但是具体机制尚不清楚，需进一步研究。

CLIPPERS的鉴别诊断包括：神经系统结节病、淋巴瘤、组织细胞增多症、多发性硬化(MS)、原发性中枢神经系统血管炎、肉芽肿病、急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎、白塞综合征、干燥综合征、脱髓鞘疾病、感染性疾病、副肿瘤综合征等。本例患者根据影像学和实验室检查可以排除以上疾病。

CLIPPERS对类固醇激素治疗反应良好，既往报道的所有患者均接受了激素治疗，大部分患者给予大剂量静脉用甲泼尼龙(IVMP)，部分患者给予地塞米松静脉滴注或口服强的松治疗。大多数患者治疗1周内临床表现和影像学病灶明显改善。有研究表明抗结核药物利福平对于治疗CLIPPERS有效，但利福平的疗效及CLIPPERS潜在的病理生理学特点，需要做进一步的研究[10]。本例患者给予IVMP治疗1周后临床症状和体征明显改善，复查头颅MRI显示病灶明显消退(图2)，后改为口服强的松治疗，并逐渐减量，同时给予环磷酰胺。4个月后仅遗留右下肢轻瘫，复查头颅MRI显示病灶完全消失。但是出现了轻度脑桥、小脑和大脑萎缩，患者现已停药，病情尚未复发，脑萎缩是否会继续加重，后期是否会出现认知功能障碍仍需继续随访观察。

CLIPPERS是一种独立的疾病，还是一种具有多种病因的综合症尚不确定，但是神经内科医师了解本病的典型临床表现及影像学特征，在排除其他疾病的基础上，将有助于早期做出临床诊断，早期治疗，改善预后，减少神经功能缺损。

[参考文献]

[1] Pittock SJ,Debruyne J,Krecke KN,Sean J,et al.Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids(CLIPPERS)[J].Brain,2010,133(9):2626-2634.

[2] Simon NG,Parratt JD,Barnett MH,et al.Expanding the Clinical,Radiological and Neuropathological Phenotype of Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids(CLIPPERS)[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(1):15-22.

[3] Keegan BM,Pittock SJ.Cutting-edge Questions about CLIPPERS (chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids)[J].Arch Neurol, 2012,69:819-820.

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[9] Rico M.Sablon,Erwin,et al.Interferon Therapy in a Patient with CLIPPERS[J].Am J Case Rep, 2016,17: 47-50.

[10] 李攀星，高 远，方 慧，等. 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症1例并文献复习[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19(10)：127-129.