3，4，5-三取代异噁唑合成方法研究

方红新，梁锡臣，杨红军，陈 军

（安徽国星生物化学有限公司，安徽省杂环化学重点实验室，安徽 马鞍山 243000）

3，4，5-三取代异噁唑类化合物是合成具有抑菌、抗菌、抗结核、抗抑郁药、β-半乳糖苷酶抑制性能药物的重要中间体，因此在有机合成中3，4，5-三取代异噁唑类化合物可以作为很重要的手型配体，在天然产物的合成中3，4，5-三取代异噁唑类化合物也具有非常重要的价值。

目前，3，4，5-三取代异噁唑类化合物的主要制备方法是通过烯烃和肟类化合物进行1，3-偶极环加成反应得到。本文主要研究了酮类化合物和炔烃类化合物合成3，4，5-异噁唑的方法，并对反应的条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 主要原料

丁酮、苯乙炔、叔丁醇钾、盐酸羟胺、氢氧化钾、DMSO。

1.2 合成原理

采用丁酮和苯乙炔为起始原料，DMSO为反应溶剂，叔丁醇钾、盐酸羟胺、氢氧化钾为催化剂合成3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。

1.3 3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的合成方法

将72g丁酮、89g苯乙炔和一定量的叔丁醇钾加入到1L的DMSO中，加热搅拌30min，降温到一定温度，加入盐酸羟胺后再搅拌一段时间，加入一定量的氢氧化钾继续搅拌。反应结束后反应液倒入氯化铵水溶液析出固体则为产物。

产物检测方法为气相色谱面积归一法。色谱柱：SE-30；色谱柱规格：30m×0.32mm×0.5μm。进样口温度260℃；检测器温度260℃；采用程序升温法，色谱柱起始温度 80℃，维持5min；升速15℃/min，末温 230℃维持8min。

2 分析与讨论

2.1 叔丁醇钾的用量对反应的影响

将72g丁酮、89g苯乙炔和不同量的叔丁醇钾加入到1L的DMSO中，加热至100℃搅拌30min，降温到50℃加入69.5g盐酸羟胺后再搅拌2.5h，加入56g的氢氧化钾继续搅拌30min。反应结束后，反应液倒入氯化铵水溶液析出固体则为产物3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。计算3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率。反应结果如表1所示。

表1 叔丁醇钾的用量对反应的影响

从表1可以看出，随着n（叔丁醇钾）∶n（丁酮）比例不断升高，此反应产率逐渐提高，当比例大于1.2时，产率没有明显的变化，所以确定n（叔丁醇钾）∶n（丁酮）比例为1.2时为最佳比例。

2.2 盐酸羟胺的用量对反应的影响

将72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇钾加入到1L的DMSO中，加热至100℃搅拌30min，降温到50℃加入不同量的盐酸羟胺后再搅拌2.5h，加入56g的氢氧化钾继续搅拌30min。反应结束后反应液倒入氯化铵水溶液析出固体则为产物3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。计算3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率。反应结果如表2所示。

表2 盐酸羟胺的用量对反应的影响

从表2可以看出，随着n（盐酸羟胺）∶n（丁酮）比例不断升高，反应产率逐渐提高，当比例大于1.2时产率没有明显的变化，所以确定n（盐酸羟胺）∶n（丁酮）比例为1.2时为最佳比例。

2.3 氢氧化钾的用量对反应的影响

将72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇钾加入到1L的DMSO中，加热至100℃搅拌30min，降温到50℃加入83.4g盐酸羟胺后再搅拌2.5h，加入不同量的氢氧化钾继续搅拌30min。反应结束后反应液倒入氯化铵水溶液析出固体则为产物3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。计算3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率。反应结果如表3所示。

表3 氢氧化钾的用量对反应的影响

从表3可以看出，随着n（氢氧化钾）∶n（丁酮）比例不断升高，反应产率没有变化，所以确定n（氢氧化钾）∶n（丁酮）比例为1时为最佳比例。

2.4 温度对反应的影响

将72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇钾加入到1L的DMSO中，加热至100℃搅拌30min，降温到不同的温度加入83.4g盐酸羟胺后再搅拌2.5h，加入56g的氢氧化钾继续搅拌30min。反应结束后反应液倒入氯化铵水溶液析出固体则为产物3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。计算3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率。反应结果如表4所示。

表4 温度对反应的影响

从表4可以看出，随着温度的升高，3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率呈现出一种先上升后不变的趋势，当温度为70℃时，3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率达到了95%，因而确定最佳反应温度为70℃。

2.5 反应时间对反应的影响

将72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇钾加入到1L的DMSO中，加热至100℃搅拌30min，降温到70℃加入83.4g盐酸羟胺后再搅拌一段时间，加入56g的氢氧化钾继续搅拌30min。反应结束后反应液倒入氯化铵水溶液析出固体则为产物3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。计算3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率。反应结果如表5所示。

表5 反应时间对反应的影响

从表5可以看出，当反应时间为2.5h时反应的产率已经达到了95%，因而确定反应的时间为2.5h。

3 结论

本文主要研究了酮类化合物和炔烃类化合物合成3，4，5-异噁唑的方法。此反应的合成原理是用丁酮和苯乙炔为起始原料，DMSO为反应溶剂，叔丁醇钾、盐酸羟胺、氢氧化钾为催化剂合成3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑。

经过以上优化实验，丁酮与叔丁醇钾的摩尔用料比为1∶1.2；丁酮与盐酸羟胺的摩尔用料比为1∶1.2；丁酮与氢氧化钾的摩尔用料比为1∶1；反应温度确定为70℃，优化后的反应时间为2.5h，最终3-甲基-4-乙基-5苄基异噁唑的产率为95%。

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