隐源性非硬化性门脉高压症患者临床和肝组织病理学表现

纪元

特发性非硬化性门脉高压症（Idiopathoc noncirrhotic portal hypertension，INCPH)是近来提出的名词，代替门脉性肝硬化、隐源性门脉高压、不完全间隔性硬化或再生性结节性增生（NRH）等，用来描述由于未知原因引起肝窦前性门脉高压，其特征是门脉高压（食管静脉曲张，非恶性腹水，侧枝循环），脾肿大，门静脉和肝静脉通畅，而没有临床和组织学肝硬化的证据。在这种情况下，临床医生要探寻许多情况，包括INCPH相关隐源性硬化、药物原因以及其他引起肝脏功能异常的慢性疾病[1]。临床一旦怀疑INCPH，就一定需要行组织学检查。病理学家也需要熟悉INCPH患者组织学变化，特别是一些组织学变化不典型的病例（表1），先介绍2例病例。

病例1，女性，23岁。11岁体检发现血红蛋白低，血小板减少，脾肿大，行脾脏切除及贲门胃底血管离断术，并行肝活检怀疑I型糖原累积症。3年前行CT血管造影（CTV）检查示门脉海绵样变，考虑布加综合征。现来我院再次行肝活检，结果见图1。病例2，女性，37岁。发现肝酶异常13年，呕血黑便1天入院。实验室检查：ALT 156 U/L,GGT 635 U/l,TBIL 38.7 μmol/l,ALB 29 g/L,PT 15.9 s。血清肿瘤标志物、免疫球蛋白、补体和铁、铜代谢、自身抗体等相关指标均未提示异常。腹部MRI示肝硬化，脾肿大，腹腔积液；CT示肝实质信号不均，增强扫描延迟期肝内见数枚小结节状略低信号灶，平扫呈稍低信号，门脉主干和脾静脉增粗，食道下端见迂曲血管影，脾脏肿大，腹腔内少量积液。胃镜示食管胃静脉曲张，出血，考虑肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血。行胃镜下静脉曲张套扎止血。后定期随访，血清ALT波动于150～200 U/L，行同种异体肝移植治疗后，病情稳定。肝组织学表现见图2。

表1 非硬化性门脉高压症的主要病因

图1 肝穿刺组织病理学表现 可见门静脉纤维化，将小胆管挤压至汇管区一侧，门静脉管壁增厚

图2 肝组织学表现 门脉管腔数目增多，单个汇管区内门静脉分支数量超过相应胆管数量，诊断为隐源性非硬化性门脉高压症

1 INCPH患者临床特征是什么？

大多数INCPH发生于年轻人，表现为门脉高压合并曲张静脉和出血。诊断时通常有食管胃底静脉曲张。少数情况下，患者因贫血和脾肿大而首先就诊于血液科。腹水通常隐匿发生，多伴有合并症，如胃出血和感染[2]。肝性脑病也可以发生，但多数表现为亚临床认知功能障碍[3]。在INCPH患者，认知障碍主要是因大量门-腔分流造成的[3]。门脉栓塞是INCPH常见的并发症。

2 如何诊断INCPH？

INCPH是不明原因的肝脏窦周因素引起的门脉高压，以门脉高压(食管胃底静脉曲张，非恶性腹水，门-腔分流)和脾肿大为特征，伴/不伴脾功能亢进症。通常，肝功能保持相对正常，肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）轻微升高。没有临床或实验室检查可以直接提示INCPH的病因。需要排除其他引起门脉高压的原因后才可作出诊断。最终，肝活检是诊断INCPH不可或缺的一步。

3 INCPH患者肝组织学表现是什么？

肝活检是诊断INCPH的重要手段，要排除肝硬化、严重纤维化，并要排除引起门脉高压的其他原因。虽然没有INCPH的特殊组织学特征，但汇管区和肝实质的某些改变还是具有重要意义。经苏木素染色和网状纤维染色和至少一种结缔组织（如Masson三色、弹力-Van Gieson染色、天狼星红）染色，可以进行评估[1]。

汇管区出现的病变包括：1）闭塞性门静脉病（obliterative portal venopathy），指门静脉分支阻塞或狭窄，伴有门脉纤维化或中膜肥厚，通常影响中等和终末前门脉；2）门脉纤维化，汇管区小胆管小而圆，被挤于一侧，不伴有炎症（图1）；3）门脉旁短路，指扩张而薄壁的异常脉管，从汇管区疝到周围肝实质；4）门静脉扩张，指门脉分支管腔直径至少达相应胆管的三倍；5）门脉管腔数目增多（图2）。有趣的是，在肝活检的肝组织门脉阻塞经常可以在出现门脉高压症状之前被发现。因此，组织学上识别这种病变并密切随访很重要[4]。肝实质病变可以表现为：肝窦扩张，指窦腔宽于一个肝细胞板。这种变化通常影响多个小叶，伴有一薄层窦周纤维形成。在INCPH患者，窦扩张的原因是非特征性门脉血流受阻。肝活检组织较少出现的是NRH，指肝实质内微结节形成，结节内部分肝细胞肥大，积压肝板，相伴肝细胞萎缩，但不出现纤维间隔。NRH的变化细微，需要网状纤维染色帮助辨识。INCPH更少出现的是中等或大的门脉分支血栓机化，而肝窦内出现小团的血小板沉积。这些形态表现伴着门脉阻塞性微血管病变是INCPH的主要病理学表现，肝脏局部缺血引起相应的肝脏结节性增生。

4 哪些患者应怀疑INCPH?

4.1 怀疑存在代偿性隐源性肝硬化 INCPH的诊断要点是门脉高压，但门静脉和肝静脉通畅，又没有明确的肝损伤的原因。这些特点均出现时可以诊断为隐源性肝硬化。通常，INCPH没有明显肝损伤，但有时有转氨酶或胆红素升高。肝脏合成功能通常保持较好，使INCPH与代偿性肝硬化难于鉴别（表2）。实验室检查唯一可能异常的是贫血或白细胞减低，可能是脾功能亢进症造成的。在腹部超声检查时，由于出现NRH造成肝脏表面不规则而与肝硬化不能鉴别。在INPCH患者，脾脏直径明显大于肝硬化患者。INPCH与隐源性硬化在临床、实验室和超声检查方面有许多重叠，鉴别较困难[1]。

CT、MRI或腹部超声检查在鉴别INCPH与肝硬化方面的特异性和敏感性都有限。Doppler超声检查见肝脏长径增大，实质回声不均匀，表面呈结节状，还可见到小的等回声的再生结节。伴有NRH时，偶尔发现高回声结节[5]。在CT片上，再生结节在动脉期和门脉期均呈等密度或低密度，与FNH和肝腺瘤的高密度不同[6]。在MRI上，再生结节呈T1WI高信号，T2WI等或低信号[7]。弹力成像可以帮助排除肝硬化。肝脏阻力指数＜12～14 kPa，脾/肝刚性比提高时出现门脉高压表现要高度怀疑INCPH，而由肝硬化引起的门脉高压与HVPG改变有关。通常，INCPH患者HVPG不升高，其HVPG与门脉压力明显不同，提示窦周因素引起了门脉高压[8]。在原因不明的门脉高压患者，如果肝静脉和门静脉均通畅，肝功能指标又在正常范围内，而阻力指数降低时，均提示须及早进行肝活检。组织学上鉴别肝硬化和INCPH的依据主要是小叶结构是否保存和纤维化是否明显。

表2 隐源性肝硬化与INCPH鉴别要点

4.2 在已知INCPH病因的患者 欧洲一项287例INCPH病例调查中，发现152例（53%）有相关疾病（表3）[1]。严格地说，“idiopathic”应该特指病因不明的部分病例。如果考虑门脉高压是其他疾病引起的,更适合用非硬化性门脉高压继发于某某疾病。但是，也有建议将INCPH用于药物或其他原因引起的门脉高压，主要原因是INCPH病因的不确定和与其他疾病引起的组织学改变的相似性[1]。在临床实践中，对于患有与INCPH相关疾病的患者，应该注意寻找有无门脉高压的征象。但INCPH的发生率还不清楚，在印度感染HIV的患者INCPH发生率约为1%[9]，在意大利原发性免疫缺陷患者INCPH发生率为4%[10]，但其他有关其发病率的数据还很缺乏。一旦诊断INCPH，应该对患者进行一系列的检查。同样，INCPH患者的转归和相关疾病的治疗也不清楚。

表3 与INPCH相关的疾病

4.3 在有凝血功能异常的患者 INCPH与凝血功能障碍性疾病的关系是在不同背景下高凝状态影响的。2002年法国50%INCPH发生在凝血功能障碍患者中[11]。而且在肝活检中发现阻塞性门脉病变提示门静脉分支内发生血栓形成是INCPH的解剖学基础。在随访INCPH患者中通常发生门静脉血栓，可能由于窦周肝阻力增加，使门脉血流减慢引起。在前述法国病例中，在随访7.6年过程中13例发生门静脉血栓。相似地，在土耳其的35例INCPH病例中，随访5年有7例（20%）发生肝外门静脉血栓。因此，应建议诊断INCPH患者长期服用抗凝药物。实际上，有部分门脉血栓造成门脉高压前就存在未诊断的INCPH。约25%门脉血栓患者存在与血栓形成相关的局部或系统性疾病[12]。但在原因不明的门脉血栓患者和已知有血栓前疾病患者，很少行肝活检检查，导致INCPH很少在发生门脉血栓前被诊断。

4.4 在长期ALT/AST异常的患者 近来，两篇文献提示INCPH患者常见的组织学变化也可以见于原因不明的肝酶升高而无门脉高压人群。Cazal-Hatem et al[13]复习了59例诊断为门静脉阻塞病（最常见的INCPH疾病）患者的肝活检资料，发现其中15例起初并无门脉高压，但其中6例在随访过程中发生了门脉高压。在482例有长期血清ALT/AST升高而无肝硬化和门脉高压人群，肝活检组织学变化相似于INCPH者有94例（19%）。有趣的是，其中13%有自身免疫性病变，6%患血栓性疾病。如果这样的结果被确认，就提示在原因不明的慢性肝功能异常患者和无门脉高压症状的患者应该排查INPCH，至少其中一部分会发展为INCPH。当然，如果病理科医生对这类疾病的组织学变化缺乏认识，也会造成INCPH的低估和漏诊。

5 结论

INCPH可能被低估了。临床医生需要了解与INCPH相关的多种临床情况，如隐源性肝硬化、已知与INCPH相关疾病、药物，甚至慢性肝功能异常等[14，15]。临床一旦怀疑INCPH，即需进行肝活检。病理科医生也应该熟悉INCPH的形态特点，特别是在除外肝硬化以后。但仍有许多疑问亟待解决，如病因学、流行病学、自然病程、预后和管理等。建立多中心合作和多学科联合诊疗可能是解决这种少见病的有效方法。

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