骨髓保护在老年宫颈癌术后调强放疗中的应用价值

黄 荣 曾晓红 陈 默

宫颈癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤，年龄大于65岁的宫颈癌患者约占发病总人数的25%[1]。手术是早期肿瘤的首选治疗方案，对有高危因素的患者术后需要补充放疗和化疗。由于老年患者脏器功能减退及骨髓储备功能低下，放化疗时骨髓抑制及胃肠道毒副反应的发生率较高。多项研究[2，3]报道采用盆骨骨髓剂量保护的调强放疗(bone marrow sparing intensity modulated radiotherapy，BMS-IMRT)能降低骨髓照射剂量体积,减少血液学毒性反应(Hematologic toxicity,HT)的发生。笔者对93例老年宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，探讨在老年宫颈癌术后调强放疗中应用骨髓保护技术的临床价值。

1.资料与方法

1.1 研究对象 收集从2013年10月至2015年12月，在本院接受手术和术后辅助放疗年龄≥60岁老年宫颈癌患者93例。术前FIGO分期(2009年)IB1期～ⅡA1期。病理为宫颈鳞状细胞癌。手术方式均采用广泛子宫、双附件切除+盆腔淋巴结清扫术。术后病理无淋巴结转移、宫旁浸润和切缘阳性等危险因素。在93例患者中，43例采用骨髓保护调强放疗技术(研究组)，50例常规调强放疗(对照组)。两组的平均年龄分别为65.6±4.7岁和64.7±5.2岁，无统计学差异(P>0.05)。两组的身高体重指数(Body Mass Index，BMI)分别为20.9±1.9和20.9±1.9，无统计学差异(P>0.05)。

1.2 放疗方法 飞利浦85cm大孔径CT模拟机进行定位CT扫描。临床靶体积(clinical target volume，CTV)、计划靶体积(planning target volume，PTV)和危及器官(小肠、直肠和膀胱)参考美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)靶区勾画指南[4]勾画。治疗组以盆骨骨髓腔定义作为骨髓并进行勾画(包括腰骶骨、髂骨、坐骨、耻骨、股骨上段及双侧股骨头)，骨髓剂量限量：V10≤90%(V10代表10%处方剂量覆盖体积占总体积的百分比)，V20≤75%，V40≤38%；对照组盆骨骨髓不限定剂量。两组其他危及器官剂量限量相同，分别为：膀胱V45≤30%，直肠V30≤60%，小肠V40≤30%。在瓦里安Eclipse13.5计划系统完成计划设计，均采用6MV-X线7野等中心IMRT，射线入射角度0°，51°，103°，155°，206°，258°和309°；固定剂量率400MU/cGy；处方剂量45Gy/25次，95%PTV接受100%处方剂量，98%PTV接受95%处方剂量。外照射结束后采用192Ir腔内后装治疗补充残端剂量(A点剂量14Gy～18Gy/2～3次)。

1.3 计划评估 ①PTV靶区剂量的均匀性指数(homogeneity index，HI)和适形度指数(conformity index，CI)；HI值越小(接近1)，表示靶区剂量均匀性越好；CI值范围是0～1，值越大，表示适形度越好。②危及器官(骨髓、肠、膀胱、直肠)受照剂量和体积。

1.4 不良反应评价 参照美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)急性放射损伤评价标准(1995)[5]。

1.5 统计学方法 用SPSS 20.0统计软件包进行资料分析，计量资料用均数±标准差，比较用t检验；计数资料的比较用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组计划靶区(PTV)的剂量学比较 研究组与对照组的HI无显著差异(1.052±0.004 vs 1.053±0.003,t=-0.984,P=0.327)；两组的CI无显著性差异(0.927±0.008 vs 0.931±0.006,t=-1.961,P=0.052)。

2.2 两组危及器官(骨髓、膀胱、小肠和直肠)的剂量体积参数比较 研究组骨髓的V10，V20和V40明显低于对照组，差别有统计学意义(P<0.05)，其他危及器官的剂量体积参数无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组危及器官剂量体积参数对比(%)

注：V10代表10%处方剂量覆盖体积占总体积的百分比，V20、V30、V40、V45以此类推。

2.3 两组治疗中不良反应比较 两组均未出现Ⅳ°不良反应。研究组中9例出现Ⅱ°以上血液学不良反应(Ⅱ°7例和Ⅲ°2例)，对照组有21例(Ⅱ°16例和Ⅲ°5例)，研究组明显低于对照组，有统计学差异(P<0.05)；下消化道和泌尿系统Ⅱ°以上不良反应两组无统计学差异(P>0.05)；见表2。

表2 两组不良反应比较(例/%)

3.讨论

HT是妇科肿瘤术后放疗常见的不良反应。放疗时射线照射野内的骨髓基质和造血干细胞的损坏，导致血细胞更新能力下降。临床上主要表现为白细胞和中性粒细胞减少、血小板减少或贫血。骨髓的放射性损伤程度与受照射的体积和剂量有关。老年患者脏器功能减退及骨髓储备功能低下，放化疗的骨髓抑制及胃肠道毒副反应的发生率较高。人体内近1/2的活性骨髓分布在骨盆[6]，从放射生物效应的分类来说，骨髓属于“并联器官”，因而减少骨髓受照剂量和体积对于降低HT具有一定的积极作用。

调强放疗技术(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)采用多个入射角度和不同剂量率的射线、限制靶区和正常组织受照剂量、逆向运算等方法优化剂量分布，从而提高肿瘤靶区的适形度、减少周围正常组织剂量。多项剂量学研究[7,8]显示在保证肿瘤靶区适形度和均匀度的同时，对骨髓限值的IMRT能有效地降低骨髓照射剂量和体积，减少严重HT的发生率。Mell等[9]报道的INTERTECC-2多中心II期临床研究表明，对IB-IVA期宫颈癌同期放化疗患者采用骨髓限制IMRT，3°以上中性粒细减少明显低于非限制组(8.6% vs.27.1%，P=0.035)。张芹等[2]对70例宫颈癌术后同期放化疗患者进行前瞻性随机分组研究，结果显示骨髓限定组的HT较非限值组轻(P<0.05)。本研究针对老年宫颈癌术后放疗患者的骨髓进行保护，剂量学研究结果显示研究组的骨髓剂量体积参数(V10，V20和V40)明显低于对照组，而PTV的剂量覆盖率和其他危及器官(小肠、直肠和膀胱)的剂量体积参数两组无统计学差异，结论与文献报道的基本一致。本研究临床观察不良反应的结果也显示研究组的Ⅱ°以上HT明显低于对照组(20.9% vs 42%,P<0.05)；而在消化道和泌尿系统不良反应方面，两组无统计学差异；提示在老年患者中应用骨髓保护IMRT技术可以有效降低严重HT的发生率，但不会增加其他危及器官的不良反应。

骨髓保护技术除了降低急性骨髓毒性反应的作用外，对减少放疗所致的不完全性骨折的作用也值得关注。不完全性骨折是发生于矿物质减少或弹性抵抗力降低的异常骨组织的应力性骨折，与老年女性、绝经状态、糖皮质激素使用和放疗等因素有关。杨洪娟等[10]报道在宫颈癌放疗后患者中，不完全性骨折的发生率约15.4%；绝经状态是放疗后患者发生骨折的重要危险因素。在Uezono等[11]的研究中，骨盆衰竭骨折患者均为绝经后患者。本文针对老年宫颈癌患者的盆骨骨髓进行保护，在减少骨髓受照体积的同时减少了盆骨本身的受照体积，可能对降低盆骨骨折的发生率产生有益影响，结果有待进一步观察。

综上所述，在老年宫颈癌术后放疗中应用骨髓保护技术可以在保证治疗靶区覆盖率，不增加小肠、直肠和膀胱剂量的前提下，有效降低骨髓的受照剂量和体积，减少严重血液学毒性反应的发生率。对减少不完全性骨折的作用还有待进一步观察。

参考文献

1 程敏,吴令英,章文华,等.215例老年宫颈癌的临床分析[J].中华肿瘤杂志,2009,31(5):388-391.

2 张芹,王晗.宫颈癌术后限定骨髓剂量盆腔调强放疗的临床研究[J].中华放射医学与防护杂志,2015,35(6):441-444.

3 冉晶晶,张红雁,薛旭东,等.宫颈癌术后容积调强放疗中限定骨盆剂量的临床研究[J].中华全科医学,2017,15(12):2021-2023.

4 Small W Jr,Mell LK,Anderson P,et al.Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(2):428-434.DOI:10.1016/j.ijrobp.2007.09.042.

5 殷蔚伯,谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].北京:中国协和医科大学出版社,2002:1-1113.

6 Albuquerque K,Giangreco D,Morrison C,et al.Radiation-related predictors of hematologic toxicity after concurrent chemoradiation for cervical cancer and implications for bone marrow-sparing pelvic IMRT[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):1043-1047.DOI:10.1016/j.ijrobp.2009.12.025.

7 ELLIS RE.The distribution of active bone marrow in the adult[J].Phys Med Biol,1961,5:255-258.DOI:10.1088/0031-9155/5/3/302.

8 Murakami N,Okamoto H,Kasamatsu T,et al.A dosimetric analysis of intensity-modulated radiation therapy with bone marrow sparing for cervical cancer[J].Anticancer Res,2014,34(9):5091-5098.DOI:10.7785/tcrt.2012.500300.

9 肖锋,李云海,王洪林,等.宫颈癌术后保护骨髓的调强放疗剂量学研究[J].中国癌症杂志,2013,23(3):200-206.

10 Mell LK,Sirák I,Wei L,et al.Bone Marrow-sparing Intensity Modulated Radiation Therapy With Concurrent Cisplatin For Stage IB-IVA Cervical Cancer:An International Multicenter Phase II Clinical Trial (INTERTECC-2)[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2017,97(3):536-545.DOI:10.1016/j.ijrobp.2016.11.027.

11 杨洪娟,书阿克&#;努尔江,谢丛华.宫颈癌调强放疗后骨盆衰竭骨折的发生率及影响因素分析[J].中华放射医学与防护杂志,2017,37(3):193-198.

12 Uezono H,Tsujino K,Moriki K,et al.Pelvic insufficiency fracture after definitive radiotherapy for uterine cervical cancer:retrospective analysis of risk factors[J].Journal of Radiation Research,2013,54(6):1102-1109.DOI:10.1093/jrr/rrt055.