双相障碍Ⅰ型核心家系认知功能遗传度研究☆

陈建山 周婷 关力杰 郝小玉 李烜 曹莉萍 杨婵娟

研究显示，双相障碍（bipolar disorder，BD）遗传度达83%～85%[1-2]，但BD遗传机制至今未明。内表型是介于基因型和临床表型之间可测量的生物学客观指标，可以降低临床表型异质性而有助于BD的遗传研究[3]。目前研究表明BD患者及亲属均存在注意、记忆、执行功能等认知损害[4-5]，提示认知功能损害可能为BD的内表型指标。然而，对于作为内表型指标必备条件之一的遗传度却鲜有报道[3,6]。因此，本研究拟在稳定期BD-Ⅰ型患者及其健康父母组成的核心家系中进行认知功能的遗传度分析，为进一步遗传学研究提供线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自2006年1月至2016年2月广州医科大学附属脑科医院门诊的稳定期BD-Ⅰ型患者及其健康生物学父亲和母亲组成的核心家系。患者入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版修订版》（DSM-Ⅳ-TR）BD-Ⅰ型的诊断标准，经DSM-Ⅳ配套的定式检查病人版（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ axis I disorders,research version for patients，SCID-I/P）确诊；②根据患者病历记录及访谈综合评估，稳定期≥3个月，稳定期指末次发作后临床症状控制、病情稳定；③汉密顿抑郁量表-17项（Hamilton rating scale for depression，HAMD-17） 评分＜7 分，杨氏躁狂量表 （Young mania rating scale，YMRS）评分＜6分；④经遗传研究家族问卷（FIGS）调查，两系三代内均无亲属罹患符合DSM-IV诊断标准的精神障碍；⑤患者父母满足其相应纳入标准。排除标准：①有脑器质性精神障碍、明确的脑外伤所致意识丧失史；②有精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍；③患有严重躯体疾病；④患有色盲、色弱、听力障碍或口吃等其他影响认知评定的障碍。患者父母入组标准：①经SCID非病人版访谈确认，既往和目前无任何符合DSM-Ⅳ诊断标准的精神障碍；②HAMD评分＜7分，YMRS评分＜6分。排除标准同患者。共收集79例患者及其健康父母158名。

对照组选取自正常对照数据库（n=340），该数据库由来自医院、学校、建筑公司等单位的正常个体组成。入组标准：①既往和目前无任何符合DSM-Ⅳ诊断标准的精神障碍；②两系三代内无精神障碍；③HAMD评分＜7分，YMRS评分＜6分；④年龄和受教育年限与患者组相匹配。排除标准同患者。从数据库中选取共140名对照。

所有研究对象均签署书面知情同意书。本研究通过广州市惠爱医院伦理委员会审查批准。

1.2 临床资料收集采用自制问卷收集所有受试者的社会人口学资料以及患者的发病年龄、病程、发作次数等临床资料。采用HAMD-17和YMRS于认知功能检查当天评定被试情绪症状。

1.3 认知功能评估认知功能评估采用7个经典的神经心理测验，包括：数字符号测验；数字广度测验（顺背和倒背）；视觉再生；连线测验A和B（trail making test A and B，TMT-A 和 TMT-B）；威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test，WCST）；言语流畅性（1 min内说出的动物名称个数）；汉诺塔（tower of Hanoi，TOH）。 数字符号和连线测验主要反映精神处理速率，TMT-A和TMT-B涉及注意力，TMT-B还反映一定的认知灵活性；数字广度、视觉再生主要反映工作记忆，数字广度顺背还反映注意力；WCST、TOH、言语流畅性主要反映执行功能。施测者为经统一培训的精神科研究生，认知评估耗时约70 min。

1.4 统计学方法统计分析采用SPSS 22.0。组间性别比较使用χ2检验，年龄、受教育年限和症状评分不符合正态分布，故采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述，Kruskal-Wallis 检验进行组间比较。

核心家系中各认知指标的遗传度计算方法：将每个家系中父亲和母亲各认知功能指标成绩的算术平均分作为亲代成绩，采用数量性状遗传度估计方法中的相关回归法[7]，计算子代与亲代的相关回归系数，并估计遗传度（h2），公式为 h2=rop或h2=bop，式中rop（bop）分别代表子女对亲代的相关（回归）系数。进一步使用多重逐步回归校正年龄、受教育年限对认知的影响后，再次计算子代与亲代的相关回归系数，并估计遗传度。

进一步分析遗传度有统计学意义的认知指标在患者中是否存在损害。由于父母组的年龄几乎是对照组的2倍，而年龄对认知功能有影响，故本研究未比较父母组与对照组认知功能。认知指标呈非正态分布，患者组和对照组间比较采用Mann-Whitney U检验。检测水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 患者组、父母组及正常对照组一般资料三组间年龄（χ2=272.48，P＜0.01）、受教育年限（χ2=62.17，P＜0.01）、性别构成（χ2=33.28，P＜0.01）的差异有统计学意义。其中患者组和对照组的年龄和受教育年限无统计学差异（P＞0.05），而父母组的年龄和受教育年限均大于患者组和对照组（P＜0.05）。性别构成两两比较均有统计学差异（P＜0.05）。患者组的情绪症状评分高于父母组和对照组（P＜0.05），但评分均较低，无临床意义。见表1。

2.2 BD家系的认知功能遗传度分析认知功能指标中 TMT-A 错误数（h2=0.54，P=0.01）、TOH 的总分 （h2=0.38，P=0.01）、 完成任务数 （h2=0.37，P=0.01）和计划时间（h2=0.40，P=0.02）在核心家系中的遗传性有统计学意义。见表2。

采用多重逐步回归校正年龄和受教育年限后，重新计算遗传度，结果基本同前，即TMT-A错误数 （h2=0.54，P=0.01）、TOH 总分 （h2=0.37，P=0.01）和完成任务数（h2=0.35，P=0.01）在核心家系中的遗传性有统计学意义，但TOH计划时间不具有统计学意义（P＞0.05），而执行时间的遗传性具有统计学意义（h2=0.32，P=0.04）。 见表 2。

2.3 具有遗传性的认知指标在患者组中受损情况与对照组比较，患者组的TOH总分 （Z=-2.66，P=0.01）、完成任务数（Z=-2.98，P=0.01）和执行时间（Z=-6.43，P＜0.01）的成绩受损；而 TMT-A 错误数的损害未达统计学意义（Z=-1.76，P=0.08）。见表3。

3 讨论

前期研究显示BD稳定期患者及亲属具有认知功能损害[8-9]。在此基础上，本研究在稳定期BD-Ⅰ型患者的核心家系中，进一步分析认知功能的遗传度。结果显示，即使在校正年龄和受教育年限后，TOH总分和完成任务数、TMT-A错误数的遗传性均有统计学意义(h2为0.35～0.54)。其中，TOH的两个执行功能指标在稳定期BD患者中存在损害，提示TOH指标不仅具有遗传性，还可能是与BD相关的内表型。

本研究中数字符号测验、TMT主要反映处理速率。既往多个研究表明处理速率具有遗传性，但本研究结果与既往研究有所不同。ANTILA等[10]首次对BD多发家系进行认知功能遗传度研究，而GLAHN等[6]和FEARS等[3]的研究是目前两个样本量较大的同类研究，其结果均表明数字符号测验具有小[3]到中等[6,10]遗传度。本研究结果未能支持上述研究，未见数字符号测验具有遗传性。但本研究显示，TMT-A错误数有遗传性，且在校正年龄和受教育年限后结果不变，支持处理速率有遗传性。FEARS等[3]的研究显示TMT-A时间有遗传性，而本研究发现的阳性结果是TMT-A错误数有遗传性，故结果有待进一步验证。上述研究结果的差异可能与研究对象不同有关，文献研究纳入BD多发家系，而本研究为BD单发家系，多发家系的遗传负荷更大，环境和风险基因相互作用可能更复杂，对中间生物学表型的遗传影响也不同。

本研究中数字广度顺背、倒背和图形再生测试反映工作记忆，结果未发现其遗传性具有统计学意义。FEARS等[3]的BD多发家系研究显示数字广度顺背和倒背均有遗传性，但遗传度小于0.6；而ANDO等[11]对BD双生子的研究使用空间和言语工作记忆测试，工作记忆的遗传度不足0.5。本研究未能支持其结果，分析差异的原因，仍可能与本研究样本不同有关。

本研究中WCST、TOH和言语流畅性测验评估执行功能，WCST评估认知转换和认知灵活性，TOH评估计划性和任务完成能力。本研究表明，无论是否校正年龄和受教育年限，TOH总分、TOH完成任务数的遗传性均有统计学意义，遗传度约0.6。近期CARDENAS等[5]的综述显示，采用TOH和伦敦塔等塔类测验评估计划性的研究，均较一致地表明BD患者和亲属都存在计划性受损[12-13]，间接支持塔类测验反映的执行功能损害具有遗传性。FEARS等[3]研究中检测执行功能的工具与本研究不同，但也显示执行功能的遗传度在0.6左右。对于WCST和言语流畅性，本研究未发现它们有遗传性。TAYLOR等[14]对大样本正常人群双生子的研究也不支持WCST具有遗传性。

表1 患者组、父母组及对照组社会人口学资料与临床特征[n或M（QL，QU）]

表2 双相障碍家系中各认知功能指标的遗传度分析结果

疾病内表型除了需具有家族传递这一遗传性外，还需具备与疾病关联的特点。本研究中，与对照组比较，有家族遗传性的认知指标中TOH总分、完成任务数在稳定期BD-Ⅰ型患者中受损，提示这两个执行功能指标可作为BD的生物学内表型。由于BD的临床表型异质性明显，可测量的BD内表型则是BD表型界定的补充，有助于其遗传学研究。

表3 具有遗传性的认知功能指标在患者组和对照组之间比较[M（QL，QU）]

综上，本研究在稳定期BD核心家系中的研究表明，处理速率和执行功能有遗传性，其中执行功能维度的TOH总分、TOH完成任务数在患者组中受损，可能为BD相关的内表型指标。但是，本研究样本量有限，结果尚需在更大样本中加以验证。此外，本研究未详细评估患者用药情况对患者认知功能的影响。但目前仍不肯定药物对认知功能的影响，且本研究选择药物影响最小的稳定期对患者进行认知评估。下一步可以从分子遗传学层面进一步验证本研究结果。

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