替诺福韦治疗NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者临床效果及安全性

李慧姣，王慧雯，杜漫，刘宇，郭莉，黄艳芬，陆惠洁，江建宁

(1 广西医科大学第一附属医院，南宁530021；2 广西艾滋病防治研究重点实验室；3 柳州市人民医院；4 广西医科大学第二附属医院；5 北海市人民医院)

HBV感染呈世界性流行[1，2]。目前，临床上主要通过核苷(酸)类药物(NAs)抑制HBV复制来控制慢性乙肝进展，但部分患者长期接受NAs治疗会出现耐药或应答不佳，导致治疗失败[3，4]。对NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者多采用NAs联合治疗，常用方案为恩替卡韦(ETV)联合阿德福韦(ADV)，但NAs联合应用可导致肾功能损害、低磷性骨病等不良反应。替诺福韦(TDF)亦为NAs，具有高效抗HBV活性及高耐药基因屏障，是美国和欧洲抗HBV的一线用药[5～7]；但国内上市较晚，关于其临床疗效和安全性的报道较少。为此，本研究观察了TDF治疗NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年3月～2017年7月广西医科大学第一附属医院收治的NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者121例。所有患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[8]中的诊断标准。纳入标准：①既往服用NAs抗病毒治疗(包括ETV、ADV、拉米夫定、替比夫定单独或联合应用)后耐药或应答不佳者；②换用TDF或ETV+ADV联合治疗疗程24周以上者。排除标准：①合并甲肝、丙肝、丁肝等其他病毒性肝炎者；②乙肝病毒携带者或非活动性HBsAg携带者；③合并急性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝炎、失代偿性肝硬化以及肝癌者；④艾滋病感染者；⑤伴有严重心肺疾病、肾功能不全等慢性疾病者。入院后根据治疗方案不同分为TDF组72例、ETV+ADV组49例。其中，TDF组男46例、女26例，年龄(38.10±9.18)岁，基线HBV DNA(4.72±1.89)copies/mL；ETV+ADV组男38例、女11例，年龄(38.24±8.96)岁，基线HBV DNA(4.63±1.67)copies/mL。两组性别、年龄、基线HBV DNA具有可比性。本研究经广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 治疗方案 两组从换用TDF或ETV+ADV时为观察基线，TDF组口服TDF 300 mg/d，ETV+ADV组口服ETV 0.5 mg/d、ADV 10 mg/d，治疗24周以上。观察终点为治疗48周，不足48周者以末次观察时间为观察终点。

1.3 血清病毒学及生化指标检测 两组分别于治疗基线及治疗4、12、24、36、48周时采集外周静脉血，离心留取血清，保存备检。①血清HBV DNA含量及HBV DNA不可测率：采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA含量，检测下限为5.0×102copies/mL，低于检测下限为HBV DNA不可测，统计各时间HBV DNA不可测率。②HBeAg阴转率及血清学转换率：采用酶联免疫吸附试验检测血清HBeAg水平。血清HBeAg水平0～0.5 PEIU/mL为HBeAg阴性，≥0.5 PEIU/mL为HBeAg阳性。HBeAg阴转：既往HBeAg阳性患者HBeAg转为阴性。HBeAg血清学转换指既往HBeAg阳性、抗-HBe阴性患者HBeAg阴转并出现抗-HBe。统计各时间HBeAg阴转率及血清学转换率。③ALT复常率：采用速率法检测血清ALT水平。正常范围：男性9～60 U/L，女性7～45 U/L。ALT复常指既往ALT异常患者ALT恢复正常。统计各时间ALT复常率。④肾功能：采用日立7600型全自动生化分析仪检测肾功能。根据肾脏病饮食改良简化公式[9]及美国肾脏病预后质量指南[10]评估肾功能。

1.4 安全性观察 治疗期间，观察患者耐受情况，统计不良反应情况。

2 结果

2.1 两组不同时间血清HBV DNA含量及HBV DNA不可测率比较 见表1、2。

表1 两组不同时间血清HBV DNA含量比较

注：与ETV+ADV组治疗同时间比较，*P<0.05；与同组基线比较，#P<0.05。

表2 两组不同时间血清HBV DNA不可测率比较

注：与ETV+ADV组治疗同时间比较，*P<0.05。

2.2 两组不同时间HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率比较 TDF组基线HBeAg阳性58例，累积48周HBeAg阴转19例、HBeAg血清学转换8例，HBeAg阴转率和血清学转换率分别为32.76%(19/58)、13.79%(8/58)；ETV+ADV组HBeAg阳性41例，累积48周HBeAg阴转8例、HBeAg血清学转换3例，HBeAg阴转率和血清学转换率分别为19.51%(8/41)、7.32%(3/41)。两组治疗48周HBeAg阴转率和血清学转换率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.3 两组不同时间ALT复常率比较 TDF组和ETV+ADV组基线ALT异常率分别为29.17%(21/72)、22.45%(11/49)。治疗4、12、24、36、48周，TDF组ALT复常率分别为28.57%(6/21)、57.14%(12/21)、90.47%(19/21)、95.24%(20/21)、100%(21/21)，ETV+ADV组ALT复常率分别为27.27%(3/11)、54.55%(6/11)、90.91%(10/11)、90.91%(10/11)、100%(11/11)。两组各时间ALT复常率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.4 安全性评价 TDF组4例、ETV+ADV组2例基线肾小球滤过率正常，治疗过程出现肾功能轻度异常，未影响治疗。两组治疗期间耐受性均较好，未出现横纹肌溶解、乳酸酸中毒等严重不良反应，无病情加重或死亡。

3 讨论

TDF最早于2001年被美国FDA批准用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。随后研究发现，在HIV合并HBV感染患者中，TDF还能强效抑制HBV复制[11，12]，并于2008年被美国FDA批准用于治疗慢性乙肝。TDF是无环磷酸盐类NAs，可在细胞内被磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，与底物脱氧核糖竞争结合插入DNA，进而抑制HBV逆转录过程，阻止病毒DNA复制[13]，是目前抗病毒能力强且耐药屏障高的药物。国外学者Hu等[14]研究发现，TDF对拉米夫定、ADV等其他NAs耐药的经治患者，具有较好的抗病毒效果，且不良反应小、患者耐受性好。随着2014年TDF在中国上市，2016年12月国家将TDF纳入医保报销目录，TDF在慢性乙肝治疗中的应用已大幅度提高。以往NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者主要采用NAs联合治疗，如ETV+ADV。国外研究认为，TDF单药或NAs联合治疗均是挽救NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者治疗方案。但由于TDF在我国上市时间较短，其用于治疗NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者临床效果及安全性的报道较少。

血清HBV DNA含量是评估抗病毒疗效的最常用指标。抗病毒治疗时间延长不仅能提高抑制HBV DNA复制效果，还能增加HBV DNA不可测率。本研究结果显示，随着抗病毒治疗进展，TDF组和ETV+ADV组血清HBV DNA含量均呈下降趋势，且TDF组治疗12、24、36、48周时血清HBV DNA含量均低于ETV+ADV组。随抗病毒治疗时间延长，两组HBV DNA不可测率均明显升高，但TDF组治疗12、24、36、48周时HBV DNA不可测率均高于ETV+ADV组。提示对NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者，TDF单药能早期快速抑制病毒复制，其效果优于ETV+ADV。

HBeAg阴转和血清学转换是HBeAg阳性患者抗病毒治疗终点，是停药的重要指标。ALT复常可反映肝脏损伤与修复过程，表明肝脏炎症得到改善。本研究两组累积48周HBeAg阴转率和血清学转换率比较差异均无统计学意义，与林厚熊[15]研究结果基本一致。两组至治疗24周时，ALT异常者大部分恢复正常，至治疗48周时，ALT复常率均达到100%；但两组各时间ALT复常率比较差异均无统计学意义，与杨丹红等[16]研究结果基本一致。表明两种方案治疗NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者均能快速实现ALT复常。

TDF和ADV主要经肾脏排泄，均不排除随着用药时间延长可能引起的肾功能损害。Han等[17]研究发现，长期TDF或ADV抗病毒治疗可引起肾功能损害。本研究TDF组4例、ETV+ADV组2例在治疗过程中出现肾功能轻度异常。两组治疗期间耐受性均较好，未出现横纹肌溶解、乳酸酸中毒等严重不良反应，无病情加重或死亡。说明两种治疗方案均较安全。

综上所述，对NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者，TDF单药和ETV+ADV治疗均有较好的临床效果，但TDF在病毒抑制方面优于ETV+ADV，可作为NAs经治耐药或应答不佳的慢性乙肝患者优选治疗方案。

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