乳腺癌超声征象对乳腺癌分子分型的临床预判分析

吴芳 成静 马婷 崔凤荣 李军 芦桂林

【摘 要】 目的：探讨不同分子分型的乳腺癌超声表现特征，并评估预后。方法：收集经病理证实的170例乳腺癌患者，根据免疫组化资料将其分为luminal A型、luminal B型、HER-2过表达型、三阴性4组，分析不同分子分型乳腺癌超声表现，并分析预后。结果：乳腺癌肿块的大小、纵横比、形态、边缘、内部回声、钙化、后方衰减、有无淋巴结转移的差异在不同分子分型之间有统计学意义（P<0.05），Alder血流分级在不同分子分型之间差异没有统计学意义（P>0.05）。结论：乳腺癌超声征象与分子分型存在相关性，并能初步预判预后。

【关键词】 乳腺癌；分子分型；彩色多普勒；免疫组化

[Abstract] Objective：To explore the color Doppler ultrasound findings of different molecular subtypes of breast cancers，and for breast cancer prognosis of preoperative assessment provide valuable imaging information.Methods：Data from 170 breast cancer cases confirmed pathologically were analyzed. According to the immunohistochemical results， tumor subtypes were categorized as Luminal A、Luminal B、HER-2 or triple-negative groups.breast cancer Sonographic features of different molecular subtypes were observed and analyzed their the correlation.Results：There were statistically significant differences among the different molecular subtypes in tumor size，L/T， ratio，margin，border ，internalecho， microcalcification，posterior attenuation and lymph node （P<0.05）.No significant difference in bloodstream grade（P>0.05）.Conclusions：Ultrasonographic features were correlated with molecular subtypes of breast cancer，and it can precast breast cancer prognosis of preoperative assessment in a certain extent.

[Key words]Breast cancer；Molecular subtypes；Color Doppler Ultrasound；Immunohistochemical

乳腺癌是我國城市死亡率增长最快的恶性肿瘤疾病，能否准确诊断及合理治疗是降低死亡率的关键。鉴于乳腺癌在分子水平、遗传背景上有显著的异质性，研究者提出了分子分型的概念。本研究根据2011年St·Gallen乳腺癌共识[1]所规定的免疫组化结果进行分型，探讨Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型、三阴性与超声征象关联性，为临床诊断及预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究方法

收集2016年12月至2018年5月因乳腺肿块行手术治疗，术后确诊乳腺癌的170例患者，年龄31～80岁，平均52岁，所有患者术前均行超声检查，术后根据免疫组化ER、PR、HER-2、Ki-67结果分为4组：包括 Luminal A型24例，Luminal B型85例，HER-2过表达型44例，三阴型 20例。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声检查 使用西门子S3000和日立图腾彩色多普勒超声仪，探头频率8～12MHz。患者常规行乳腺检查，观察肿块大小、形态、边界、边缘、钙化、后方回声、彩色血流、淋巴结转移等。彩色血流标准参照Adler半定量法进行分级，分级标准：0级，肿瘤内无血流信号；1级，肿瘤内1～2个点状或棒状血流信号；2级，肿瘤内3～4个点状血流信号或一条血管壁清晰的血管；3级，肿瘤内多条彩色血流呈网状或片状或2条管壁清晰的血管。通过超声工作站记录数据资料进行回顾性分析。

1.2.2 病理及免疫组化方法 所有乳腺癌标本常规石蜡包埋，采用SP法染色对ER、PR、HER-2、Ki-67蛋白进行检测，实验步骤严格按照说明书进行。Her-2染色诊断标准参照检测指南评分，Ki-67蛋白阳性表达以细胞核内出现棕黄色颗粒为标准，<14%为低表达，≥14%为高表达。

1.2.3 免疫组织化学分子分型分组 根据ER、PR、Her-2、Ki-67的表达，将乳腺癌患者分为四组，即：Luminal A型[ER（+）和/或PR（+），HER-2 （-），Ki-67低表达<14%]；Luminal B型分为HER-2阴性[ER（+）和/或PR（+），HER-2（-），Ki-67高表达≥14%]，HER-2阳性[ER（+）和/或PR（+），HER-2过表达，Ki-67任何水平]；HER-2过表达型[ER（-）和PR（-），HER2（+）或增值]；三阴性型[ER（-）、PR（-）、HER-2（-）]。

1.3 统计学方法

使用SPSS 18.0版软件进行统计学分析。计数资料用率表示，比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌病理及不同分子分型表达情况

170例乳腺癌中Luminal A型24例，占14.1%，Luminal B型85例，占50.0%，HER-2过表达型44例，占25.9%，三阴性20例，占11.8%。其中浸润性导管癌107例，导管原位癌8例，浸润性导管癌合并导管原位癌 37例，浸润性黏液癌7例，浸润性小叶癌 5例，鳞状细胞癌1例，髓样癌2例，其他3例。

患者年龄在不同分子分型乳腺癌中均无统计学差异（P>0.05）。

2.2 乳腺癌分子分型表达与超声征象关系

乳腺癌肿块大小、纵横比、形态、边界、边缘、内部回声、钙化、后方衰减及腋窝淋巴结转移在不同分子分型之间有统计学差异（P<0.05）。各分子分型的彩色血流分级无统计学差异（P>0.05），2～3级血流，以三阴性和Luminal B型多见。见表1。

Luminal A型超声特征为肿块多<2cm（71.8%），纵横比多>0.7（50.0%），形态不规整，其边缘毛刺、高回声晕最多见（70.8%），后方回声衰减多见（58.3%）。见图a。

Luminal B型超声特征为肿块较大>2cm（64.6%），纵横比>0.7，最多见（60.9%），形态不规整多见（85.4%），边缘毛刺、高回声晕（占63.4%），内部回声不均匀，微小钙化最多见（60.9%），淋巴结转移多见。见图b。

HER-2型超声特征，肿块多较大>2cm（54.5%），纵横比多>0.7（占70%），形态不规整，边缘分叶、角状最常见（占61.3%），高回声晕少见，内部回声不均匀，微钙化多见（59.1%），液化坏死多见。见图c。

三阴性超声特征为：肿块较大（60.0%），纵横比≥0.7最常见（占70%），50.0%呈形态规则类圆形，边缘清晰，内部回声均匀；50%超声表现与以上三种分子分型多有交叉。见图d。

3 讨论

乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，基因表达谱不同，临床病理相同的乳腺癌在生物学行为、化疗疗效及预后等方面也不同。2011年St·Gallen乳腺癌共识，依据ER、PR、HER-2和Ki-67的检测结果将乳腺癌划分为四种公认的分子分型：Luminal A型、luminal B型、HER-2过表达型、基底样型（三阴性），总结乳腺癌超声声像图特征与分子分型的相关性，为临床提供诊断、治疗及预后的影像学依据是有必要的。

乳腺癌的经典超声征象包括纵横比>1，边缘高晕、毛刺、成角、内部簇状钙化及2～3级血流，其在各分子分型中分布不同。本组资料显示纵向生长在luminal A、B型及三阴性居多，横向生长HER-2型居多。Luminal A、Luminal B型高回声晕和毛刺征象多见，而HER-2型分叶、成角征象明显。内部回声不均匀是各型的共性，其中簇状、微小钙化最为常见，其中Luminal B型、HER-2型微小钙化出现最多，淋巴结转移也较常见。坏死液化是造成内部回声不均匀的另一主要原因，本组资料HER-2型和Luminal B型均出现液化坏死，且均发生于直径≥2.0cm的较大肿块。本组资料显示2-3级血流在luminal B型所占比例最高，同时淋巴结转移在Luminal B型也最多见。但此次研究各型乳腺癌的彩色血流并无统计学差异（P=0.075），与以往[2]研究结果不一致。

不同分子分型的乳腺癌超声征象与其预后有其关联性。Lumina A、B型是激素受體 ER（+）、PR（+）的患者，均具备乳腺癌典型恶性征象（图 a、b），其边缘毛刺、分叶、成角及高回声晕，是癌细胞浸润周围正常腺体或纤维脂肪组织引起间质反应而致，其限制了癌细胞的扩散，是乳腺癌预后较好的指标[3]，Matsuda T等 [4]研究认为边缘毛刺征象患者的 ER、PR 阳性表达明显更高，术后的生存治疗也较高。

HER-2基因调控着细胞生长、繁殖、分裂并控制肿瘤的生长速度[5]，众多研究中[6]发现HER-2基因过表达的乳腺癌，恶性程度及侵袭性较高，易转移至淋巴结。本组资料中HER-2型多表现为肿块较大，边缘分叶成角毛刺征象、内部恶性钙化[7]、液化坏死及2-3级血流等征象，均是肿块恶性程度高，浸润及转移性强，预后差的超声表现。众多研究认为肿块大，血流丰富，恶性程度增高，临床分期相对较晚[8]。

三阴性乳腺癌浸润性强、预后差，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感[9]，是临床研究的热点。本组资料显示其超声征象部分呈典型恶性征象，但50%更倾向于良性肿瘤的形态特征，表现为形态规则、边缘完整，后方回声增强，微钙化少见，与王颖芳[10]研究结果基本一致。同时发现这部分良性超声表现的恶性肿瘤其Ki-67均高表达，而 Ki-67目前被普遍认为是评价肿瘤增值状态的指标，与肿瘤的发展、转移、预后有关[11]，而这种矛盾现象是否与乳腺癌的高度异质性有关，有待于进一步研究。

综上所述，乳腺癌肿块的超声征象与其分子分型之间的有一定相关性，通过超声征象初步预判乳腺癌分子分型并评估预后成为可能。

参考文献

[1] Goldhirsch A，Wood W C，Coates A S，et al.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer：highlights of the St Gallen International ExpertConsensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Annals of Oncology，2011，22（08）：1736-1747.

[2] 陈慧琪，郭顺华，过新民.乳腺癌超声征象与分子分型相关性分析[J].中国超声医学杂志 ，2015，31（06）：498-500.

[3] 岳林先，主编.实用浅表器官和软组织超声诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2011：278-279.

[4] Matsuda T，Marugame T，Kamo K，et al.Cancer incidence and incidence rates in Japan in 2004：based on data from 14 population based cancer regist ries in them on it oring of cancer in cadence in Japan（MCIJ） project[J].Jpn J Clin Oncol，2010，40（12）：1192-200.

[5] Schnitt S J. Molecular biology of breast tumor progression：a view from the other side[J].Int J Surg Pathol，2010，18（03）：170S-173S.

[6] 黃伟.乳腺癌各分子亚型的临床特点和预后分析[D].新疆医科大学，2014.

[7] 于小芳.乳腺癌的超声表现与ER、PR及C-erbB-2表达的相关性研究[D].郑州，郑州大学，2012：1-20.

[8] Goldhirsch A，Wood W C，Gelber R D，et al.Progress and promise：highlights ofthe international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007[J].Ann Oncol，2007，18（07）：1133-1144.

[9] Caldarella A，Crocetti E，Bianchi S，et al.Femalebreastcancerstatusaccording toER，PR and HER2 expression：apopulation base danalysis[J].Pathol Oncol Res，2011，17（03）：753-758.

[10]王颖芳，李智贤，等.三阴性乳腺癌超声表现及临床、病理特征[J].中国医学影像技术，2011，27（01）：87-90.

[11]Yerushalmi R，Woods R，Ravdin P M，et al.Ki67 in breast cancer：prognostic and predictive potential[J].Lancet Oncol，2010，11（02）：174-183.