应变率成像技术监测化疗药物所致心脏毒性的研究*

刘俊峰 苏 菁 李朝喜 李小娟

目前，我国女性乳腺癌发病率和病死率在全球处于比较低的水平，但呈迅速增长的趋势，尤其是农村地区近10年来上升趋势明显。化疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，含阿霉素类药物的化疗方案疗效确切，在乳腺癌化学治疗中被广泛使用[1]。但是，阿霉素类药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对心脏等重要器官造成一定的损害，往往会导致化疗的中断，并引起国内外越来越多的关注，早期评价蒽环类药物心功能损害可预测晚期迟发心力衰竭发生风险[2-3]。本研究拟采用超声心动图应变和应变率成像(strain rate imaging，SRI)技术，通过乳腺癌患者化疗前后对照研究，对不同治疗期间乳腺癌患者的左心室心肌局部收缩与舒张功能的影响，并与常规超声进行对比研究，探讨应变成像和SRI在化疗药物致乳腺癌患者早期心脏毒性评价中的优势，为临床寻找早期发现化疗药物致心肌毒性的监测手段提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月至2016年1月在河北北方学院附属第一医院初治的90例经病理确诊的乳腺癌女性患者，年龄31～69岁，平均年龄(46.0±10.31)岁；所有病例均经空芯针穿剌活检确诊为乳腺癌，无远处转移。本研究符合医院伦理委员会的规定。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①经临床、实验室检查及影像学检查确诊为乳腺癌；②入组前未接受化疗、放射治疗及内分泌治疗，现根据肿瘤化疗指南准备行以蒽怀类药物为主的化疗；③化疗前血常规及肝、肾功能正常，心电图和心功能基本正常；④卡氏评分≥70分；⑤患者知情并签署知情同意书。

(2)排除标准：①心脏疾病，如高血压、先天性心脏病、后天性心脏病等；②糖尿病等影响心脏功能的基础疾病；③入组前器质性心脏病；④无骨、肝脏、脑、肺等远处转移。

1.3 仪器与设备

采用Philips iE33型彩色多普勒超声诊断仪(荷兰Philips公司)，S5-1相控阵探头，频率为2～4 MHz，该机配有应变率成像功能；P-800型全自动生化分析仪(德国罗氏公司)。

1.4 治疗方法

乳腺癌患者均采用5-氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺(FEC)方案，即F[5-氟尿嘧啶(5-Fu)]500 mg/m2，静脉滴注，第1 d；E[(E-阿霉素(adriamycin，ADM)表阿霉素]80 mg/m2，静脉滴注，第1 d；C[环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)]500 mg/m2，静脉滴注，第1 d。每21 d为1周期。对患者6个化疗周期进行观察，分别于化疗前1 d及每次化疗周期的第5 d获取心肌酶学、常规超声心动图参数及应变率数据。化疗前为自身对照，对化疗前后各项指标进行比较。

1.5 检查方法

(1)所有患者均行超声心动图检查，帧频＞100幅/s，扫描角度＜60°。在组织速度成像(tissue velocity imaging，TVI)条件下，采集心尖四腔切面、心尖二腔切面及心尖长轴切面的动态图像，存储并脱机分析。

(2)按照美国超声心动图协会的方法[4]进行SRI测量，将左室室壁分成16个节段，取样容积置于左室壁基底段心内膜下心肌，获取同步的心肌运动曲线(纵轴方向)。

(3)心肌酶学指标采用德国罗氏P-800全自动生化分析仪根据说明书步骤检测。

1.6 观察与评价指标

(1)利用彩色多普勒超声诊断仪在二维状态下取胸骨旁左室长轴切面测量左心房内径(left atrial dimension，LAD)、左室舒张期末内径(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室间隔厚度(interventricular septun thickness diastolic，IVSTd)、左室后壁厚度(left ventricular pesterior wall thickness diastolic，PWTd)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及短轴缩短率(fraction shortening，FS)，测量左心室各壁不同节段收缩期应变率(SRs)、舒张早期应变率(SRe)及舒张晚期峰值应变率(SRa)，计算二尖瓣口舒张早期血流速度E 峰与舒张晚期血流速度A峰比值(E/A)。

(2)计算方法：①左室短轴缩短率(FS%)=(舒张期末左室内径LVDd－收缩期末左室内径LVDs)÷舒张期末左室内径LVDd×100%；②E/A=E峰最大血流速度÷A峰最大血流速度。

(3)心肌酶学的检测项目包括谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、肌酸磷酸激酶同功酶-MB(creatine phosphokinase-MB，CPK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)以及α-羟丁酸脱氢酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH)。

1.7 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件进行数据分析。所有计量资料以均数±标准差()表示，组间均数比较采用单因素方差分析，化疗后与化疗前两组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床情况

在90例患者中，有84例全部完成预定6个周期的化疗；有6例分别因为骨髓抑制(1例)、失访(5例)而退出。在84例患者中发生胃肠道反应45例，占53.57%(45/84)、血细胞减少28例，占33.33%(28/84)、心悸症状12例，占14.28%(12/84)。

2.2 化疗前后应变率参数的变化

(1)在84例全部完成预定6个周期的化疗患者中，化疗后第6个周期与化疗前中部比较，应变率参数SRe、Sra和SRs显著降低，差异有统计学意义(t=2.401，t=2.246，t=2.334；P＜0.05)。

(2)化疗后与治疗前相比，患者的SRe在化疗的第4个周期时发生降低，到第5个周期时SRe明显减低，差异有统计学意义(t=7.53，t=5.58，t=8.83，t=6.87，t=10.11，t=5.63；P＜0.05)；化疗后第6个周期与化疗前比较，差异有统计学意义(t=9.67，t=5.46，t=7.02，t=9.11，t=7.38，t=8.24；P＜0.05)，见表1。

表1 84例乳腺癌患者化疗前后的SRe参数指标比较(s-1，)

表1 84例乳腺癌患者化疗前后的SRe参数指标比较(s-1，)

注：表中#为化疗后与化疗前中部参数比较(t=2.401，P＜0.05)；△为化疗后第5个周期与化疗前各指标比较(t=7.53，t=5.58，t=8.83，t=6.87，t=10.11，t=5.63；P＜0.05)；*为化疗后第6个周期与化疗前各指标比较。

中部#部位 化疗前 1个周期 3个周期 5个周期 6个周期 t值 P值后间隔 1.81±0.12 1.80±0.29 1.76±0.24 1.70±0.21△ 1.67±0.24* 9.67 ＜0.05侧壁 1.79±0.24 1.78±0.26 1.74±0.27 1.65±0.25△ 1.64±0.27* 5.46 ＜0.05下壁 1.78±0.27 1.76±0.26 1.73±0.30 1.62±0.31△ 1.61±0.30* 7.02 ＜0.05前壁 1.77±0.22 1.76±0.33 1.73±0.20 1.65±0.22△ 1.63±0.20* 9.11 ＜0.05后壁 1.79±0.24 1.79±0.16 1.74±0.28 1.72±0.20△ 1.69±0.28* 7.38 ＜0.05前间隔 1.78±0. 31 1.77±0.25 1.73±0.26 1.66±0.24△ 1.65±0.26* 8.24 ＜0.05

表2 84例乳腺癌患者化疗前后的SRa参数指标比较(s-1，)

表2 84例乳腺癌患者化疗前后的SRa参数指标比较(s-1，)

注：表中#为化疗后与化疗前中部参数比较(t=2.246，P＜0.05)；△为化疗后第5个周期与化疗前各指标比较(t=8.82，t=7.44，t=7.57, t=9.33，t=7.62，t=7.58；P＜0.05)；*为化疗后第6个周期与化疗前各指标比较。

中部#部位 化疗前 1个周期 3个周期 5个周期 6个周期 t值 P值后间隔 1.76±0.24 1.74±0.22 1.74±0.27 1.64±0.27△ 1.62±0.26* 7.21 ＜0.05侧壁 1.68±0.27 1.68±0.23 1.67±0.22 1.54±0.24△ 1.53±0.23* 6.21 ＜0.05下壁 1.76±0.30 1.75±0.23 1.74±0.26 1.64±0.29△ 1.62±0.31* 9.48 ＜0.05前壁 1.77±0.20 1.76±0.25 1.75±0.15 1.65±0.26△ 1.62±0.22* 8.72 ＜0.05后壁 1.74±0.28 1.74±0.24 1.74±0.27 1.64±0.18△ 1.63±0.21* 5.47 ＜0.05前间隔 1.75±0.26 1.74±0.25 1.73±0.23 1.66±0.22△ 1.64±0.19* 7.39 ＜0.05

表3 84例乳腺癌患者化疗前后的SRs参数指标比较(s-1，)

表3 84例乳腺癌患者化疗前后的SRs参数指标比较(s-1，)

注：表中#为化疗后与化疗前中部参数比较(t=2.334，P＜0.05)；*为化疗后第6个周期与化疗前各指标比较。

中部#部位 化疗前 1个周期 3个周期 5个周期 6个周期 t值 P值后间隔 -1.19±0.11 -1.07±0.21 -1.10±0.10 -1.06±0.27-1.00±0.24* 8.18 ＜0.05侧壁 -1.21±0.13 -1.09±0.18 -1.11±0.12 -1.08±0.28-1.00±0.23* 9.27 ＜0.05下壁 -1.22±0.14 -1.09±0.19 -1.10±0.15 -1.06±0.31-0.99±0.30* 5.37 ＜0.05前壁 -1.22±0.12 -1.12±0.17 -1.11±0.16 -1.09±0.30-1.03±0.28* 6.25 ＜0.05后壁 -1.21±0.13 -1.07±0.16 -1.05±0.15 -1.06±0.18-1.01±0.27* 5.54 ＜0.05前间隔 -1.20±0.11 -1.12±0.18 -1.11±0.12 -1.00±0.24-1.02±0.29* 8.93 ＜0.05

(3)化疗后患者的SRa在化疗的第4周期时发生降低，到第5个周期时SRa明显减低，差异有统计学意义(t=8.82，t=7.44，t=7.57， t=9.33，t=7.62，t=7.58；P＜0.05)；化疗后第6个周期与化疗前比较，差异有统计学意义(t=7.21，t=6.21，t=9.48，t=8.72，t=5.47，t=7.39；P＜0.05)，见表2。

(4)随着化疗药物累积量的增加，在第6个周期时，SRs较化疗前显著降低，组间比较差异有统计学意义(t=8.18，t=9.27，t=5.37，t=6.25，t=5.54，t=8.93；P＜0.05)，见表3。

2.3 化疗前后常规超声心动图参数的变化

患者在完成6个周期化疗后，常规超声心动检查指标LAD、LVDd、IVSTd、LVDs、PWTd、FS以及LVEF较化疗前无显著性差异。在第6个周期时，患者的E/A比值为1.24±0.38，显著低于化疗前E/A比值1.36±0.82，差异有统计学意义(t=6.67，P＜0.05)。

2.4 化疗前后血清心肌酶的变化

化疗后与化疗前相比，患者在T 5时C K、CK-MB有所升高，但差异无统计学意义，当结束第6个周期化疗后，患者的AST、LDH、CK、CK-MB以及α-HBDH水平与化疗前相比有显著升高，差异有统计学意义(t=9.66，t=7.56，t=5.57，t=6.62，t=8.89；P＜0.05)，见表4。

3 讨论

化疗是乳腺癌综合治疗的重要手段，而表阿霉素是新型蒽环类抗肿瘤药，其杀伤肿瘤细胞的能力较阿霉素类药物显著提高，且在体内代谢快，排泄快，给药后在心脏的浓度低，故心脏毒性较低，但累积到一定剂量仍可由于产生的氧自由基和阿霉素醇代谢产物，而引起不可逆性心肌损害，影响心肌能量代谢和心脏收缩舒张功能。心内膜心肌活检可见心肌细胞空泡变性和水肿，肌原纤维溶解，心肌呈灶性或弥漫性坏死，间质纤维化，其剂量积累性的心肌毒性，限制了该类药物的应用[7-9]。因此，早期检测表阿霉素的心脏毒性，及时调整治疗方案，对提高患者的治疗效果，降低治疗相关病死率至关重要。

表4 84例乳腺癌患者化疗前后血清心肌酶的比较()

表4 84例乳腺癌患者化疗前后血清心肌酶的比较()

注：①表中*为与化疗前各指标比较；②AST为谷草转氨酶，LDH为乳酸脱氢酶，CPK-MB为肌酸磷酸激酶同工酶-MB，α-HBDH为α-羟丁酸脱氢酶。

心肌酶(U/L) 化疗前 1个周期 3个周期 5个周期 6个周期 t值 P值AST 99.82±27.42 101.82±26.84 105.63±19.58* 107.63±34.62 112.63±36.38* 9.66 ＜0.05 LDH 152.37±33.64 151.53±34.79 154.32±33.63 156.14±42.78 161.32±33.72* 7.56 ＜0.05 CK 107.67±29.73 108.04±32.31 107.83±34.02 112.87±42.57 117.11±44.02* 5.57 ＜0.05 CK-MB 18.76±6.54 18.36±7.20 19.08±6.79 20.98±6.74 26.08±5.78* 6.62 ＜0.05 α-HBDH 109.75±38.42 110.16±40.33 112.57±40.64 114.05±30.52 117.57±28.64* 8.89 ＜0.05

心肌酶学检测是心肌损伤诊断的重要指标，但由于心肌酶广泛存在于人体各组织器官， 缺乏组织特异性，目前临床上强调检测心肌酶的同工酶，即血清CK-MB等指标。LDH和AST广泛存在于心脏、肝脏、肺和人体各组织内，组织一经损伤，血清LDH即见升高[10]。常规超声心动图是目前临床上进行心功能检测的方法。本研究结果表明，当表阿霉素累积量达420 mg/m2时，心肌酶增高，与之前的研究结果一致[11-12]。而在第6个周期结束时，E/A比值要显著低于化疗前。心肌酶的动态变化以及超声心动图的参数指数是表阿霉素致乳腺癌患者心肌损害的参考指标，但出现较晚，不能作为早期评价表阿霉素致患者心肌损害的敏感指标。

SRI技术是基于组织多普勒显像技术发展起来的新技术，在组织多普勒速度成像条件下，测量左心室壁不同节段收缩期、舒张早期和舒张末期的应变率SR值[13]。SRI技术可实时测量心肌的形变程度及速率，反映心肌舒缩变形的速度，其测量结果相对的不受呼吸和心脏整体运动以及周围心肌牵拉效应的影响，克服了组织速度成像受邻近节段心肌运动及心脏整体运动影响的局限性，更加准确地判断局部心肌的实际运动情况，为判断心肌运动提供了有力的依据[14-15]。研究表明，SRI可早期发现局部心肌舒张功能改变，可用来对心肌局部舒张功能的改变进行早期检测[16-17]。本研究结果发现，随着表阿霉素的累积量的增加，对应变率的影响逐渐增大，而且心肌损害处于亚临床阶段，即可以观察到应变率的异常。患者的SRe、SRa在化疗的第4个周期时即发现降低，到第6个周期时，SRs也发现有显著的降低，这表明患者的舒张功能受损早于收缩功能受损。其原因可能是由于蒽环类药物一开始表现出心肌细胞调节Ca2+功能障碍，使心肌细胞内的Ca2+浓度增加，导致左心室主动松弛功能的受损，从整体上看首先会影响心脏的舒张功能，而对收缩功能的影响并未显现[18]。因此，应变率成像能够早期反映表阿霉素致乳腺癌患者左室局部功能的损害，可能是评价表阿霉素致乳腺癌患者左心功能早期损害的敏感指标。

乳腺癌患者化疗过程中，随表阿霉素累计量的增加，SRI较早出现异常，而心肌酶和常规超声心动图指标则较晚出现异常。

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