阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学研究
2018-05-07吴静
吴 静
(河南焦作妇幼保健院药剂科 焦作 454000)
鼻腔给药是粘膜吸收途径,给药比较简单方便,能对首过作用进行有效防止,让生物利用度有效提高,进而让给药剂量减少,让不良反应发生率降低[1]。淀粉微球是一种鼻腔给药系统,能让药物在鼻腔肿的吸收增加。本研究主要分析了探讨阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学,进而来淀粉微球作为鼻腔给药系统的作用和价值进行评价,具体如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
(1)动物:选择由武汉大学医学部动物实验中心所提供的日本长耳大白兔10只。
(2)试剂:选择由武汉大学医学部第一临床学院药学系所制备的淀粉微球;阿司匹林原料;阿司匹林溶液、阿司匹林肠溶片;中国药品生物制品检定所提供的水杨酸对照;色谱纯选择甲醇,其他试剂则是分析纯。
(3)仪器:选择Beckman公司所生产的338-HPLC,包括427积分仪、406控制器、166UV检测器和110B双泵;由瑞士梅特勒公司所生产的AG245电子天平;日本奥林巴斯光学工业株式会社生产的光学显微镜;日本KYOWA公司生产的RLM-50冷冻干燥机;江苏姜堰市兴康仪器厂生产的XK96-A快速混匀器;上海医用分析仪器厂生产的TGL-16高速离心机。
1.2 方法
(1)选择吸附法来对阿司匹林淀粉微球进行制备:选择100mg空白淀粉微球,将其溶于5ml浓度为2%的三乙醇胺水溶液中,将18mg阿司匹林加入其中,进行2h的缓慢振荡,让阿司匹林能吸附在微球上,对微球进行离心分离;选择蒸馏水将微球表面的残留药液洗干净,之后进行冷冻干燥处理,最后获得载药微球。
(2)测量阿司匹林淀粉微球的粒径:在生理盐水中加入浓度为1%的聚山梨酯80,然后将微球分散在其中,混匀后将其滴在载玻片上,选择具有标尺的显微镜,在高倍镜下对微球球径进行观察统计;计算得到其平均粒径为(50±6)μm,粒径分布范围为33~87μm,主要处于38~57μm之间,满足鼻腔给药的实际要求。对吸水膨胀微球和干燥微球粒径进行比较,根据相关公式来对微球吸水膨胀率进行计算,本次计算公式按照E=(d2-d1)/d1×100%展开计算,求得测量的微球吸水膨胀率是86.01 %。
(3)选择10只健康家兔,雄性、雌性各5只,平均体重为(2.68±0.18)kg。按照数字随机方法将10只家兔分成两组,实验组和对照组均为5只。对照组家兔选择口服给药:给药前应进行12h禁食,给予肠溶片25mg;实验组家兔则选择鼻腔给药:把阿司匹林淀粉微球经过9号筛,选择注射器并配合相应的软管,经鼻腔给药,给药剂量为5mg/kg。分别在给药10min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h和10h进行采血,对血液标本进行离心处理,对血浆进行处理,然后放置在-20℃ 冰箱中进行保存备用。选择反向高效液相色谱法来对家兔的血浆水杨酸浓度进行测定,同时选择3P87软件进行处理。
(4)测定血浆中的水杨酸:首先准确量取血浆样品0.5ml放置于5ml A具塞离心管中,滴加0.5ml 氢氧化钠溶液(0.1mol/L),震荡,水浴(37℃恒温)水解5h。取出至室温后,加入100um磷酸(67 %),摇匀后加入2.5ml乙酸乙酯,旋涡震荡10min后离心(3000 r/min)5min。取有机层0.2ml放置于5ml B管中,水浴(40℃)挥发氮气。残渣再用50um流动相进行溶解后,置于旋涡振荡器混合1min,离心(3000r/min)5min。去上层清液20um进行色谱分离测得,记录色谱图,量取水杨酸具体面积。
1.3 统计学方法
将数据纳入SPSS19.0统计软件中进行分析,计数资料比较采用χ2比较,以率(%)表示,若P<0.05则差异显著,有统计学意义。
2 结果
2.1 色谱图分析
分析空白血浆和含药色谱图发现,血浆和水杨酸的分离状况比较理想,保留时间为11.5min,血浆杂质并没有影响水杨酸的测定结果。
2.2 血药浓度测定结果分析
选择3P87药动学程序来处理经时血药浓度,满足一室开放模型,对药动力学参数进行计算。鼻腔微球给药的Tlag、T1/2Ke、Tmax与口服片剂存在显著差异,P<0.05具备统计学意义,见表1。和口服给药相比,鼻腔给药的吸收半衰期更长,具有较高的相对生物利用度。
表1 两种用药方式下各指标对比
用药方式Tlag(min)T1/2Ke(min)T1/2Ke(min)Tmax(min)鼻腔微球给药3.3±1.154.2±4.3147.2±9.5124.8±4.2口服片剂7.8±3.240.2±5.292.4±10.390.0±6.7t13.51415.05423.58427.842P0.0000.0000.0000.000
3 讨论
鼻腔给药系统(NDDS)主要是指在鼻腔内通过鼻粘膜吸收从而发挥局部治疗、全身治疗、预防作用的一类制剂,通常这类制剂用来治疗鼻腔疾病,常见的有感冒、鼻炎等。随着科技的发展,鼻腔给药现在已经能够透过血脑屏障,用于治疗脑部疾病、靶向给药等方式。鼻腔是被鼻中隔分为左鼻腔和右鼻腔,每个鼻腔又分为鼻前庭和固有鼻腔,有3个区域,分别是:鼻前庭、呼吸区域、嗅觉区。鼻前庭没有吸收功能;嗅觉区处于上鼻甲,药物作用后可从此处进入脑脊液从而达到对中枢神经的调节作用;呼吸区占据了鼻腔最大的部分,黏膜含有毛细血管,药物可以从此处进入人体循环系统。当前鼻腔给药有以下优势:生物利用度很高;无肝脏首过效应,适合胃肠液与胃肠壁中进行代谢的药物以及首过效应较大的药物;吸收迅速,起效快;使用起来非常方便,易于被老人、婴幼儿接受。
在现代医学技术快速发展的过程中,人们也开始更加关注和重视鼻腔给药。选择鼻腔给药方式能让药物对胃肠道的刺激有效减少,同时还能有效防止肠道对药物的首过作用;鼻腔黏膜面对药物的代谢作用较差,具有较高的通透性[2]。另外部分药物需要肌肉或者静脉给药,而应用鼻腔给药则能让用药便利性增加;鼻腔黏膜具有较大的吸收面积,鼻粘膜上皮下层的淋巴毛细管和毛细血管非常丰富,让药物能及时进入到体循环,进而让药物的生物利用度提高[3~5]。当前主要有心血管类、甾体激素类、大分子多肽类和抗生素等药物能够经过鼻腔直接给药。根据鼻腔给药要求,药物阿司匹林微球在膨胀后粒径范围大约为30~90um之间,其中大多数微球在40~60um之间,其平均值为49 um,这些粒径范围符合鼻腔给药要求规定,可以进行给药治疗。
和口服给药相比,阿司匹林微球鼻腔给药的Tmax更长,主要是微球能让药物滞留在鼻粘膜的时间延长,进而让药物吸收过程延长[6~8]。除此之外,鼻腔内的水分有限,不能完全膨胀微球,所以微球滞留在鼻腔黏膜上时,就能对阿司匹林进行缓慢、持续地释放,鼻粘膜不断吸收药物,让血压浓度的持续时间有效延长,最终让药物作用时间延长,让生物利用度提高。本次研究中鼻腔微球给药的Tlag小于口服片剂;T1/2Ka、T1/2Ke、Tmax、F均大于口服片剂,所以可以看出鼻腔给药的吸收半衰期更长,具有较高的相对生物利用度。
总之,鼻腔微球给药,能让药物吸收有效提高,和口服给药相比,临床疗效更加显著。本研究结果能为阿司匹林的鼻腔给药提供有效证据,同时也能为淀粉微球作为鼻腔给药系统的新剂型提供科学证据。
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4 麦少珍.关于注射用比阿培南健康人体连续给药的药动学研究分析.数理医药学杂志,2016,29(8):1210~1211.
5 邱敏,黄超龙.姜黄素对兔心肌缺血再灌注损伤的影响.数理医药学杂志,2011,24(5):578~579.
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8 李鹤,包红伟,王海燕,等.维生素B3淀粉微球的制备及其缓释性能的研究.求医问药(学术版),2012,10(10):653~654.