马来酸桂哌齐特联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的疗效及对血液流变学和血清IL-10、TNF-α、hs-CRP的影响

李小裴，周盛年

急性脑梗死属神经内科常见病和多发病，是指因脑供血发生障碍导致脑细胞缺氧、缺血，造成脑组织发生不可逆损伤而引发的一系列神经症状。该病具有较高的发病率和致残率，且极易复发[1]。目前临床针对急性脑梗死尚无特效疗法，主要以修复神经、溶栓、改善血液循环、抗血小板聚集为主。尤瑞克林为从人尿液中提取的蛋白水解酶，可有效改善血液灌注，扩张脑梗死区域血管，促进血管再生[2]。马来酸桂哌齐特(cinepazide maleate，CM)属哌嗪类钙拮抗剂，可从多方面切断神经损伤，促进脑组织利用葡萄糖，从而提高细胞能量代谢和营养水平，提高脑组织抗缺氧、缺血能力[3]。

既往研究发现急性脑梗死的发生发展与炎性因子密切相关，白细胞介素(interleukin，IL)-10属抗炎因子，对炎性介质具有拮抗作用[4]。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α具有促炎作用，可促进炎性细胞活化。超敏C反应蛋白(hypersensitivity C reactive protein，hs-CRP)是炎性反应的重要标志物。这些炎性因子均参与了急性脑梗死的病理生理过程。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的急性脑梗死病人为研究对象，探讨急性脑梗死应用CM联合尤瑞克林的临床治疗效果及对血液流变学和血清IL-10、TNF-α、hs-CRP水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年3月—2017年3月收治的114例急性脑梗死病人，入选标准：①符合《中国脑血管病防治指南》中关于急性脑梗死诊断标准[5]，并经临床表现、头颅MRI或CT检查等综合判断确诊；②年龄>18岁；③发病时间<72 h；④均为首次发病；⑤自愿受试，签署知情同意书；⑥能遵医嘱服药、接受定期随访，依从性高。排除标准：①患有脑肿瘤、脑外伤、蛛网膜下隙出血、脑出血等脑部疾病病人；②既往有脑梗死病史者；③合并精神疾患及严重造血、肝肾、心脑血管系统等原发性疾病者；④有药物或酒精滥用史者；⑤哺乳期或妊娠期妇女；⑥过敏体质或对本研究使用药物过敏者；⑦入组前3个月内有本研究相关药物服用史者；⑧依从性差，无法配合治疗方案者；⑨失访、未按规定用药等临床资料不全者；⑩有凝血功能障碍者。

采取随机数字表法均分为两组。观察组57例，男27例，女30例；年龄(60.5±8.4)岁；病程(35.9±9.5)h；梗死部位：基底节区39例，小脑8例，脑叶7例，脑干3例。对照组57例，男28例，女29例；年龄(60.3±8.5)岁；病程(36.2±9.8)h；梗死部位：基底节区40例，小脑7例，脑叶7例，脑干3例。两组基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，临床具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 两组病人均给予一致的基础措施，主要包括给予病人脑保护、维持水电解质平衡、抗血小板聚集、改善微循环、调节血糖及血压等治疗。对于有适应证病人给予抗凝剂溶栓、降纤治疗。对照组采取尤瑞克林注射液(广东天普生化医药，国药准字H20052065，规格：每瓶0.15PNA)治疗；具体为0.15 PNA尤瑞克林注射液加入100 mL生理盐水静脉输注，1次/日。观察组在此基础上，加用CM注射液(北京四环制药，国药准字H20020125，规格：2 mL∶80 mg)治疗；具体是8 mL马来酸桂哌齐特注射液加入500 mL10%葡萄糖注射液静脉输注，1次/日。两组均连续用药2周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判定标准[6]临床治愈：90%≤疗效指数(N)≤100%；显效：45%≤N<89%；有效：18%≤N<45%；无效：<18%。以美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)为神经功能评分标准。

1.3.2 血液流变学检查 所有病人于治疗前和治疗2周后进行1次血液流变学检查；采用血液黏度计(上海欧斯医疗器械，型号LG-R-80C)；包括全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原。

1.3.3 血清指标检测 于治疗前和治疗2周后清晨抽取3 mL空腹肘静脉血，离心取上清液，并于-80℃冰箱中保存，待检；全自动酶标仪(德国拜发，型号RT2100C)，运用酶联免疫法测定血清IL-10、TNF-α、hs-CRP，试剂盒均购自上海朗顿生物公司。

1.3.4 不良反应情况 详细记录两组用药期间因药物而引起的头痛、头晕、皮疹、血小板减少、胃肠功能紊乱等不良反应/事件。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗两周后，观察组总有效率达91.2%，较对照组(71.9%)显著升高(P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组血液流变学比较 与治疗前相比，两组治疗2周后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原值均显著降低(P<0.01)；且观察组下降更显著(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后血流动力学指标比较(±s)

2.3 两组血清指标比较 与治疗前相比，两组治疗2周后血清TNF-α、hs-CRP水平均显著降低(P<0.01)，血清IL-10水平显著升高(P<0.01)；且观察组以上指标改善较对照组更显著(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清学指标比较 (±s)

2.4 两组不良反应 治疗期间观察组有1例头晕，2例头痛，1例皮疹；对照组出现1例头晕，1例头痛，1例皮疹。两组以上症状均较轻微、停药后可自行缓解，未见严重不良反应/事件。观察组不良反应率为7.0%，较对照组(5.3%)相比，差异无统计学意义(P=0.696)。

3 讨 论

当前针对脑梗死的发病机制尚未完全阐明，现代医学认为脑梗死的常见危险因素有糖尿病、血脂异常、高血压、高尿酸血症、吸烟、高纤维蛋白原血症、大量饮酒等。血栓的形成是造成血管腔闭塞和狭窄的主要原因，血流受阻进而造成脑组织发生缺氧、缺血坏死，损伤神经细胞。因此，在急性脑梗死的治疗中应改善梗死区的血液循环，恢复受损神经功能，进而恢复血流灌注，阻断缺血性脑损伤，保护缺血半暗带[7]。尤瑞克林是一种从尿液中提取的蛋白水解酶，其用于治疗急性脑梗死的药理作用机制可能包括以下几方面[8]：①通过保护内皮细胞，进一步提高内皮细胞存活率，加速毛细血管网的建立及其侧支循环的开放；②还可通过扩张脑部缺血组织的微血管，增加血流量，改善微循环，进而提高脑组织对氧和葡萄糖的摄取能力；③通过抑制脑部缺血组织细胞的凋亡进程，起到神经保护作用；④通过下调凋亡通路中关键因子的水平，降低超氧化物水平，同时提高一氧化氮(NO)水平，达到抑制细胞凋亡的作用。多项Meta分析显示尤瑞克林治疗急性脑梗死的疗效显著，且安全可靠[9-10]。

CM为新一代哌嗪类钙拮抗剂，其可有效阻滞钙通道，拮抗钙超载，同时其具有腺苷增效作用，能显著增加机体内腺苷含量。蔡冠虎等[11]研究显示，CM治疗脑梗死疗效显著，且安全可靠。有文献发现CM可通过降低血清TNF-α、细胞间黏附分子(ICAM-1)含量，起到脑保护的作用[12]。一项系统评价显示[13]，CM能有效减轻急性脑梗死病人的神经功能缺损，提高临床疗效。姜伟[14]研究发现，CM治疗脑梗死疗效显著，且可有效降低血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，提高血清神经生长因子(NGF)、神经营养因子(BDNF)水平。动物实验显示[15]，CM对大鼠大脑急性缺血再灌注损伤具有保护作用。近年相关研究显示脑梗死采用CM治疗是安全、有效的[16-17]。

本研究中采取CM与尤瑞克林联合治疗的观察组经2周治疗后总有效率达91.2%，较仅予以尤瑞克林治疗的对照组(71.9%)明显上升，这与宫大勇[18]报道相似；说明急性脑梗死采用本研究联合用药方案治疗更有利于减少神经功能损伤，提高整体治疗效果。临床研究发现血小板聚集、脑动脉粥样硬化、血液黏稠度增高等均易导致血液灌注不足和脑组织能量代谢障碍，促使血栓形成，进而发展为急性脑梗死[19]。本研究显示观察组治疗2周后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原值均显著低于对照组同期；提示CM与尤瑞克林联合方案更有助于改善急性脑梗死病人血液流变学。分析原因可能与CM作用机制有关[20]：①通过腺苷增效作用，提高腺苷及环磷腺苷的功能，促进细胞膜稳定，降低耗氧量，抑制谷氨酸的释放，以发挥保护神经元作用；②通过拮抗钙超载作用，降低钙离子浓度，松弛血管平滑肌，缓解血管痉挛，改善局部血液循环，增加相应脑组织血流量；③通过提高红细胞变形性，提高红细胞穿透血管的能力，达到改善脑血管微循环灌注的目的；④通过抑制血小板聚集，减少炎症反应，减少内皮细胞的趋化作用。观察组不良反应率为7.0%，与对照组(5.3%)相比，差异无统计学意义，且两组反应不良症状均较轻微，未见严重不良反应/事件，急性脑梗死病人对本研究联合用药方案的耐受性较高。

炎性因子在急性脑梗死的病理过程中起到重要作用。TNF-α主要是由单核巨噬细胞分泌，具有促炎作用，可有效促进炎性细胞活化和聚集。当人体处于恶性肿瘤、慢性炎性疾病、心力衰竭等病理条件下，其水平明显升高。IL-10属机体内抗炎因子，可有效减少炎症反应。hs-CRP 为由肝细胞合成的急性炎性时相反映蛋白，可作为反映炎性程度的重要标志物，其可诱导单核细胞分泌炎性递质，加重炎性反应，进一步加剧急性脑梗死病人脑细胞的缺氧和缺血。本研究结果显示与对照组同期对比，观察组治疗2周后血清IL-10水平显著更高、血清TNF-α、hs-CRP水平显著更低。动物实验[21]显示CM能有效降低脑缺血大鼠脑内炎症因子表达水平，促进神经功能恢复。另有研究发现桂哌齐特能有效保护大鼠局灶性脑缺血损伤，可能与其能降低血清TNF-α水平，发挥脑保护作用有关[22]。CM联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的关键机制可能是通过提高血清IL-10水平及降低TNF-α、hs-CRP含量实现的。

CM联合尤瑞克林治疗急性脑梗死能有效调节病人血清IL-10、TNF-α、hs-CRP水平，改善血液流变学，疗效显著且安全可靠。但对于联合用药方案的具体作用机制及有效性、安全性，仍需临床更多前瞻性、大样本、多中心的长期研究进一步论证与分析。

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