缺血性脑卒中病人血清妊娠相关蛋白A与颈动脉斑块不稳定性的相关研究

陈 萍，陈 坤，许彩梅

缺血性脑卒中(CIS)是指由多种因素引起的局限性脑组织缺血、缺氧，继发坏死，继而出现相应神经功能缺损的症状及体征，是中老年人最常见的脑血管疾病之一[1]。具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率等特点，近年来在我国人群的患病率以近9%的速率上升[2]。而颈动脉粥样硬化作为脑血管疾病的首位病因，有78.8%的CIS病人有颈动脉粥样硬化性斑块形成[3]。病理基础提示，稳定性斑块表面有钙化，不容易破裂和脱离，导致颈动脉部分或完全堵塞，使远端血流缓慢、灌注压下降形成低灌注性梗死，因而发生脑血管事件的概率相对较小，而不稳定性斑块如斑块内出血、内膜粗糙或溃疡则易脱落是引起脑血管事件发生的主要原因[4-5]。新近研究显示，外周血清妊娠相关蛋白A水平(pregnancy- associated plasma protein A，PAPP-A)水平升高可以反映动脉粥样硬化斑块的不稳定性，可作为预测大动脉粥样斑块不稳定性的一种新的血清学指标[6]。本试验探讨CIS病人的颈动脉斑块不稳定性和PAPP-A水平二者的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例分组 收集2014年12月—2015年5月就诊于我院的CIS病人，且经颈部血管超声证实有颈动脉粥样硬化斑块的病人80例作为病例组。根据斑块性质分组。为不稳定性斑块组(软斑块及溃疡斑块)40例作为A组，男27例，女13例；年龄50岁～81岁(68.43岁±8.19岁)。稳定性斑块组(硬斑块及扁平斑块)40例作为B组，男16例，女24例；年龄41岁～83岁(66.00岁±9.46岁)。收集同期就诊于我院体检且经颈部血管超声证实无颈动脉粥样硬化斑块的病人40例作为对照组(C组)，男15例，女25例；年龄37岁～78岁(56.95岁±10.79岁)。

1.1.2 入选标准 ①缺血性脑卒中诊断符合中华神经病学第四届全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点(1995)》诊断标准[7]，经头颅CT或MRI确诊。②颈动脉粥样硬化斑块判定符合2003年美国放射年会超声会议公布的标准[8]，经IE33型超声诊断仪(美国飞利浦公司)确诊。

1.1.3 排除标准 ①CT或MRI证实有脑出血、脑栓塞； ②有各类脑炎、恶性肿瘤、严重脑血管畸形、急慢性颅内感染或动脉瘤等；③有自身免疫性疾病及严重心、肝、肾功能不全等； ④有妊娠、异位妊娠、合体滋养细胞疾病、妇科良恶性肿瘤或服用雌激素等。

1.2 研究方法

1.2.1 PAPP-A检测 晨起空腹采集肘静脉血5 mL，用罗氏有限公司试剂盒采用酶联免疫吸附法测定。

1.2.2 颈动脉超声检查 由专门培训后的固定人员采用IE33型超声诊断仪(美国飞利浦公司)进行检测。 各类斑块超声判定标准[9]，①正常颈总动脉内膜-中层厚度(IMT)<1.0 mm，膨大处<1.2 mm，将IMT>1.0 mm视为血管中层内膜出现增厚，IMT≥1.2 mm视为粥样硬化斑块形成，IMT<1.2 mm视为无斑块形成。②软斑：超声表现为IMT>2 mm，形态不规则，局部回声强度强弱不等或呈现比较均匀的弱回声，表面欠光滑，向管腔突出，后方伴声影或明显的声衰减。③溃疡斑：超声表现为斑块的面积比较大，斑块基底比较宽，斑块表面较为不平坦，超声检查呈现出“火山口”的形态，合并出血时可见不规则的低回声区。④硬斑：超声表现为斑块形态比较不规则，呈现高低不平的形态，内膜下大量脂质沉积，表面有连续轮廓的回声较强的纤维帽，表面粗糙不平，斑块内部脂质沉积有明显的低回声区，或者伴有深影的情况。⑤扁平斑块：超声表现为1.2 mm≤IMT<2 mm，回声强度中等，内膜较光滑，出现增厚或者局部轻微隆起或者呈现偏心性的增厚。软斑块及溃疡斑块为不稳定性斑块又称易损斑块(VP)，硬斑块及扁平斑块为稳定性斑块(SP)。

2 结 果

2.1 各组一般资料比较(见表1)

表1 各组病人一般资料比较(±s)

2.2 各项化验指标比较 血清妊娠相关蛋白A在对照组、稳定性斑块组、不稳定性斑块组中依次升高，分别为(8.72±1.78)mIU/L、(6.06±2.21) mIU/L、(4.76±0.64)mIU/L，其中两两比较，差异均有统计学意义(tA组与B组=3.365 P=0.035；tA组与C组=3.374 ，P=0.033；tB组与C组=3.480，P=0.031)。

2.3 PAPP-A值与斑块不稳定性的相关性 PAPP-A值在对照组、稳定性斑块组及不稳定性斑块组中依次增高，PAPP-A值与斑块的不稳定性呈显著正相关性，具有统计学意义(r=0.691，P=0.000)。

2.4 PAPP-A对颈动脉粥样硬化不稳定性斑块的预测(见图1) PAPP-A值预测颈动脉粥样硬化不稳定性斑块在ROC曲线下的面积为0.872，以PAPP-A≥9.0mIU/L为标准，其敏感度、特异度分别为0.785、0.913，说明PAPP-A对不稳定性斑块具有较高的预测作用。

图1 ROC曲线下面积为0.872

3 讨 论

CIS为我国常见疾病，具有高发病率、高致残率、高死亡率等特点，已成为第三致死原因，首位致残原因。随着我国社会人口的不断老龄化，人们生活方式和饮食结构的改变，发病率逐年递增，并且呈逐渐年轻化趋势，同时CIS的住院医疗费年平均增长117.2%，给社会和家庭带来了巨大的经济负担和精神负担[10]，因此有效的早期监测、早期预防、早期干预CIS的发生发展刻不容缓。

CIS的确切发病机制不清，其中颈动脉粥样硬化是CIS的主要机制之一，二者有明显的相关性[11]。动脉粥样硬化不稳定性斑块破裂、暴露的脂质和胶原体可激活血小板，由此启动体内凝血系统形成血栓，发生出血、溃疡、斑块脱落等，导致CIS形式[11]。早期识别易损斑块对CIS的防治有着重要意义。

近年来，血清妊娠相关蛋白A是一种研究颇多的动脉粥样硬化相关蛋白，其参与损伤反应和血管修复过程及动脉硬化损伤的进展，并与斑块的不稳定性和破裂密切相关。对急性冠脉综合征具有预测、判断及预后评估价值，但与具有相同病理基础的缺血性脑血管病的相关性研究却不多[12]。其由Lin等于1974年首次在妊娠妇女血清中发现，由胎盘合体滋养层细胞和蜕膜分泌，故得此名[13]。其属于金属结合蛋白酶锌脂多肽超家族成员之一，不仅用于先天性染色体异常妊娠的筛查与诊断，还存在于非妊娠妇女及男性中，在非胎盘组织如血管平滑肌细胞、细胞外基质、单核细胞和血管内皮细胞均有表达，尤其在不稳定性斑块细胞内表达丰富[14]，不稳定性斑块的破裂或脱落可引起其外周血浓度升高，研究表明硬化斑块越大，IMT越厚，不稳定斑块内PAPP-A水平表达越高，通过检测外周血PAPP-A的水平可以预测斑块的不稳定性，PAPP-A可能成为斑块不稳定性的新标记物。且PAPP-A水平不受年龄、吸烟与否、肥胖等因素的影响[15]。

本研究结果显示，PAPP-A值在无斑块组、稳定性斑块组和不稳定性斑块组中依次升高，其中两两比较，差异均具有统计学意义(tA组与B组=3.365 ，P=0.035；tA组与C组=3.374，P=0.033；tB组与C组=3.480，P=0.031)，斑块的不稳定性越高，PAPP-A值也相应越高。PAPP-A值与斑块的不稳定性呈显著正相关性(r=0.691，P=0.000)，具有统计学意义。产生上述结果可能的原因有：PAPP-A通过胰岛素样生长因子系统发挥生物学作用，是胰岛素样生长因子1特异性激活剂，在促进血管平滑肌细胞及血管内膜细胞的增生和凋亡、细胞外基质重塑、促进炎症细胞因子的释放等方面发挥重要作用，参与了动脉粥样硬化斑块的发生发展，使易损斑块的不稳定性增加并诱发斑块出血和破裂；PAPP-A作为金属蛋白酶超家族的一员，也可能是炎症因子或其他因素作用于单核、巨噬细胞或血管平滑肌细胞释放的一种物质，其金属酶类似的特性，可能具有消解粥样硬化斑块纤维帽的作用，削弱斑块结构，使纤维帽变薄，引起斑块的破裂或脱落[16]。

本研究对PAPP-A值预测颈动脉不稳定性斑块作ROC曲线分析，结果显示PAPPA作为预测不稳定斑块的标志物，在预测斑块的不稳定性上有着较高的敏感度和特异度，以PAPP-A≥9.0 mIU/L为标准，其敏感度、特异度分别为0.785、0.913，这与Setacci等[16]研究发现，颈动脉狭窄解除30 d后PAPP-A浓度较前明显下降相一致，PAPP水平可以预测斑块的不稳定性。

PAPP-A值与斑块的不稳定性有显著正相关性，斑块的不稳定性越高，PAPP-A值也相应越高。PAPP-A值可有效预测颈动脉粥样硬化不稳定性斑块，有较高的敏感度及特异度。

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