心脑宁胶囊治疗冠心病心绞痛随机对照试验的系统评价

2018-04-27于美丽

中西医结合心脑血管病杂志 2018年6期

于美丽，张贺，张艳，张杰，徐浩

心血管疾病(CVD)是威胁人类身心健康的重大疾病，随着人们生活方式的改变以及危险因素的不断增加，全球CVD的发病率呈不断上升趋势[1-2]。调查数据显示，1/3美国人患有不同程度的心血管疾病，其中大部分病人甚至合并有≥2种心血管疾病[3]。据《2015年中国心血管病报告》[4]的数据显示，我国心血管死亡率占城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.6%，城市为42.51%，心血管疾病负担的日益加重，冠心病(CHD)成为CVD人群中患病最多的疾病，已成为全球范围内重大的公共卫生问题。现代医学对CHD心绞痛的治疗主要以药物干预和介入/血运重建术为主。随着介入技术手段不断成熟，在一定程度上降低了CHD急性事件的死亡率，但同时也扩大了CHD稳定期的人群[5]。针对CHD稳定期病人仍有较高的残存心血管事件风险，部分病人在西医干预后仍存在胸闷胸痛及相关的不适症状。中医药在冠心病病人的康复中具有减轻病人症状、改善病人生活质量、降低再发心血管事件发生率等作用。

心脑宁胶囊作为一种我国具有民族特色的苗药，前期临床及实验研究发现，其对改善心脑血管病病人的症状以及修复血管功能具有一定作用[6-8]。有关心脑宁胶囊对于冠心病心绞痛病人的疗效及安全性系统评价，目前尚缺乏循证医学证据。本研究通过对心脑宁胶囊对冠心病心绞痛病人临床研究的系统综述，以评价其临床疗效以及安全性。通过全面系统的检索、筛选心脑宁胶囊治疗冠心病心绞痛的研究文献，为评价其临床疗效及安全性提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准纳入贵州苗药心脑宁胶囊治疗冠心病心绞痛的随机对照研究。纳入标准：①研究类型限定为国内外关于心脑宁胶囊(贵州景诚制药有限公司，每粒0.45 g)干预冠心病心绞痛的随机对照试验研究。②纳入研究对象均为具有明确诊断标准的冠心病心绞痛病人，无严重合并症。③干预措施：治疗组采用心脑宁胶囊；对照组采用西医干预、不治疗或安慰剂治疗，且对照组干预措施中不包含任何同种成分中药或其提取物；心脑宁胶囊联合常规西医治疗对照同种西医治疗的研究也予以纳入。④主要观察指标为再发心血管事件情况，如心源性死亡、再住院情况、介入后再狭窄等。⑤次要观察指标：心绞痛疗效(包括心绞痛发作次数、持续时间、发作程度以及硝酸甘油减停率)，临床总疗效，中医症状疗效，心电图变化，C-反应蛋白，不良反应。要求纳入文献至少报告以上1个结局指标数据。

1.2 排除标准 ①干预措施不符，如同名但含中药成分不同者；②治疗组采用心脑宁胶囊，并联合其他中药或传统治疗方式(如针灸、穴位贴敷等)者；③文献重复发表或资料提取不全者；④临床结果明确，但临床数据缺失，联系原作者未能提供全面信息，以及无法进行数据分析的文章。

1.3 文献检索电子数据库包括中文数据库和英文数据库。中文数据库包括中国生物医学文献数据库(SinoMed)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)。英文数据库包括Cochrane Library、PubMed。检索时间从各数据库建库至2017年3月。

为尽量全面的检索文献，检索研究类型限定为随机对照试验，中文检索词为：心脑宁胶囊；英文检索词为：Xinnaoning capsule，余未加限制条件。

1.4 资料提取与质量评价经双人交叉筛选文献后，由两名研究者独立完成资料提取，并进行交叉核对，存在分歧之处通过讨论或与第三位研究者协商解决。质量评价严格按照Cochrane协作网的risk of bias(偏倚风险)评估工具执行[9]。质量评价包括以下主要内容:①随机序列产生；②随机序列的隐藏；③对研究对象和研究实施者实施盲法；④对结局评价者施盲；⑤不完整的结局报告；⑥选择性结局报告；⑦研究可能产生的其他偏倚。并针对每个条目的偏倚做出高风险、低风险、不确定风险的判断来评价纳入研究的方法学质量。

1.5 统计分析采用Cochrane协作组织提供的Revman 5.3软件对各研究报告的疗效和结局指标进行定量综合或定性描述。连续型变量资料采用均方差(mean difference，MD)和95%可信区间(confidence interval，CI)进行效应评价。离散型变量资料采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%CI进行效应评价。若研究间无明显异质性(I2≤75%)，则采用Meta分析方法对其数据进行定量综合；如果I2≤25%，采用固定效应模型(fix-effect model)；若25%≤I2≤75%，说明研究间有一定的统计学异质性，则使用随机效应模型(random-effect model)；如果异质性大于75%，说明存在显著的统计学异质性，则不采用Meta分析，找出异质性来源，若数据允许则进一步按可能产生异质性的因素，如冠心病心绞痛病程、治疗疗程、风险偏倚等进行亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果通过对6个中英文数据库的检索，共检索出文献157篇，使用NoteExpress软件去重109篇，通过阅读题录和摘要进行初筛，排除31篇，全文下载17篇。阅读全文后最终纳入10篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 纳入文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征本研究纳入10篇文献[10-19]，包括1 189例病人，其中治疗组679例，对照组510例。其中无文献报道有关主要观察指标再发心血管事件的情况；次要观察指标中，有6篇文献报道了心绞痛疗效；4篇文献报道了临床总疗效；4篇文献报道了中医症状疗效；8篇文献报道了心电图变化；6篇文献报道了不良反应发生情况。此外，还有1篇文献报道了硝酸甘油减停率，2篇文献报道了C-反应蛋白。纳入研究的基本特征见表1。

表1 心脑宁胶囊辅助治疗冠心病心绞痛10项纳入研究的基本特征表

2.3 纳入研究的质量评价按照Cochrane 协作网的偏倚风险评估工具，对10篇文献进行质量评价。纳入文献中仅有3篇[11，13，18]描述了随机序列生成方法；其中无任何研究描述分配隐藏。纳入研究均采用心脑宁胶囊联合常规西药对照常规西药治疗，均未采用盲法，因此研究者及受试者盲法被评价为高风险。除一篇文献[13]数据缺失，且未说明原因被评价为高风险外，其余纳入研究数据完整，故被评价为低风险偏倚。纳入研究均未找到注册方案，但文中报告了主要的研究指标，因此在选择性报告偏倚中评价为低风险。纳入文献中均未详细报告其他风险偏倚。本研究总体的研究方法学质量较低。详见图2。

图2 纳入研究的质量评价

2.4 心脑宁胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效评价本研究共纳入10篇文献，9项研究采用心脑宁胶囊联合常规西药对照单纯常规西药，仅有1项研究[10]采用心脑宁胶囊联合异山梨酯(消心痛片)对照消心痛片(每次10 mg，每日3次)。纳入病人平均年龄55岁～65岁，病程从1月至20年不等，治疗疗程在0.5个月～2个月，两组的基线资料无明显差异。

2.4.1 主要结局指标所有纳入研究均未报告再发心血管事件的相关指标。可能与随访时间较短有关，纳入研究的平均随访不足6月。

2.4.2 次要结局指标

2.4.2.1 心绞痛疗效本研究共有4篇文献[11-13，16]报告了心绞痛疗效，评价标准参考《冠心病心绞痛及心电图疗效评价标准》。Meta分析结果：心脑宁胶囊联合常规西药对心绞痛疗效的改善优于单纯西药治疗，[OR=3.13，95%CI(1.93，5.08)，I2=0%，P<0.000 01]。详见图3。另有一项研究[13]报告了硝酸甘油减停率情况，将硝酸甘油停用和减量记为有效，发现治疗组的硝酸甘油减停率优于对照组[RR=3.60，95%CI(1.04，12.48)，共52例，P=0.04]。

图3 两组心绞痛疗效的Meta分析

2.4.2.2 临床总疗效 3项研究[14，17-18]对临床总疗效进行分析，临床疗效参照《中药新药临床研究指导原则》评定。Meta结果显示治疗组临床症状改善有效率优于对照组[OR=2.86，95%CI(1.70，4.83)，I2=0%，P<0.000 1]。详见图4。

图4 两组临床总疗效的Meta分析

2.4.2.3 心电图变化 7项研究[11-13，15-17，19]的Meta分析结果显示，心脑宁胶囊联合常规西药对心电图改善作用优于单纯西药治疗[OR=1.70，95%CI(1.25，2.32)，I2=2%，P<0.000 8]。详见图5。

图5 两组心电图变化的Meta分析

2.4.2.4 中医证候疗效 3项研究[16-18]的Meta结果显示，治疗组较对照组的中医症状改善明显，OR=3.46，95%CI[2.14，5.61]，I2=0%，P<0.000 01。详见图6。另有1项研究[10]心脑宁胶囊联合消心痛片(10 mg，每日2次)的中医证候疗效也优于单纯使用消心痛治疗[OR=3.71，95%CI(1.05，13.13)，P<0.04]。

图6 两组中医证候疗效的Meta分析

2.4.2.5 C-反应蛋白 2项研究[14-15]的Meta分析结果显示，治疗组C-反应蛋白较对照组低3.25 mg/L[MD=-3.25，95%CI(-3.81，-2.70)，I2=0%，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组C-反应蛋白比较的Meta分析

2.4.2.6 不良事件共有6篇文献[1-4，15，19]报告了治疗过程中不良事件的发生情况，但均报道无不良事件发生。

3 讨论

心脑宁胶囊是贵州景诚制药有限公司应用现代中药提取技术在贵州苗药民间验方基础上研制而成的制剂。具有活血行气、通络止痛的作用，临床多应用于气滞血瘀的胸痹心痛病。经药效学研究发现，该药物的作用机制主要是通过扩张有病变的血管、改善血液流变学性质及心肌细胞的新陈代谢来改善心肌血液循环[20-21]。

3.1 本研究主要发现根据ROB质量评价标准，纳入的10篇文献研究质量均较低。无研究报告主要研究指标再发心血管事件的情况。Meta分析结果显示心脑宁胶囊联合应用常规西药对于改善冠心病心绞痛病人的临床症状(包括心绞痛症状、临床症状疗效、中医症候)、心电图变化、C-反应蛋白等具有一定的作用(P<0.00 1)。关于不良反应的发生情况，纳入文献均报告无不良事件发生。

3.2 本研究的局限性 ①纳入文献均未报告再发心血管事件情况(如终点事件、住院次数、介入后再狭窄等)，而再发心血管事件对冠心病心绞痛病人的疗效及安全性评估是一项重要指标，因此可能会影响对心脑宁胶囊的疗效评价；②纳入研究普遍样本量较小，治疗周期较短，研究方法学质量较低，因此可能影响结论的可靠性。③仅纳入国内发表的10篇文献，由于中医药特色，未检索到国外的相关文献，因此可能在一定程度上存在选择偏倚，研究结论适用范围较小。因研究较少无法进行亚组分析或者敏感性分析。

3.3 对未来研究的提示纳入文献设计质量低，观察疗程短，随访时间不足，缺少大样本、多中心的随机对照试验研究对结论加以验证。纳入研究的干预措施仅采用了心脑宁胶囊对照常规西药或单一西药，对照措施缺乏安慰剂。观察指标以临床症状疗效的报告为主，主观影响因素较大，缺乏如心血管终点事件、实验室指标等硬性指标的客观评价。未来研究建议重视研究方法设计及客观指标评价。针对心脑宁胶囊的组方特点，开展同类药物的差异化研究，探索适宜冠心病人群的药物方案意义重大。此外，既往研究均未发现有方案注册，且文献中未提及样本量计算，建议今后的研究者在临床研究开始前完成方案注册，以便在方案的指导下规范化实施。

3.4 对临床应用的提示通过对心脑宁胶囊治疗冠心病心绞痛病人临床疗效及安全性的系统评价，总结了以往相关随机对照试验研究，初步得出了心脑宁胶囊联合常规西药治疗对于改善心绞痛、中医症候等症状疗效优于单纯常规西药。本研究纳入人群为我国年龄55岁～65岁的冠心病病人，因此心脑宁胶囊可能对中老年人的冠心病心绞痛病人的症状改善具有一定作用，在抑制冠心病病人炎症反应方面也显示有一定苗头，但由于研究质量不高，缺乏足够的证据支持，提示有待今后进一步研究，为指导临床提供可靠的证据。

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