类风湿关节炎患者血清IL-34水平与骨质疏松的相关性

李会芳 马慧娟

1.冀中能源邢台矿业集团总医院内科；2.冀中能源邢台矿业集团总医院检验科，河北邢台 054000

类风湿性关节炎（RA）以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床特征，患者病理基础除滑膜炎、血管炎外，往往合并进行性关节软骨及骨质破坏[1]。因此，骨质疏松是RA患者最常见的并发症之一，且有报道指出，病程不足10个月的RA患者中，合并骨质疏松比例高达50%以上[2]。然而，当前临床对于RA及骨质疏松的发生机制尚无明确阐释，鉴于RA病理过程中剧烈的免疫炎症反应，多数学者认为，以白细胞介素-34（IL-34）为代表的细胞因子，可能参与了巨噬细胞分化与破骨细胞生成过程，进而影响骨质疏松的发生与发展[3]。为验证这一假设，此次研究选取152例RA患者及90名健康体检者进行了对照分析，现予报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

参照2010年版美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）[4]诊断标准确诊152例RA患者 纳入患者组；同时选取90名健康体检者，在征得其知情同意后纳入对照组。两组受试者均排除合并内分泌系统疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病者以及长期服用免疫抑制剂、抗凝药物或影响骨代谢药物者。患者组男109例，女43例，年龄22～75岁，平均（47.38±11.57）岁；对照组男61名，女29名，年龄24～74岁，平均（46.95±10.32）岁。两组受试者年龄、性别比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此次研究已征得我院医学伦理委员会批准。

1.2 检测方法

使用Lunar DPX-IQ双能X线骨密度检测仪（美国GE公司），对两组受试者骨密度进行检测，检测部位包括腰椎L1～L4前后位以及股骨近端（股骨颈＋Ward三角＋大转子），骨密度检测结果与同性别峰值骨密度进行比较，计算T值，根据T值判定骨量状态[5-6]：骨量正常：T值≥-1.0；骨量减少：-1.0＜T值＜-2.5；骨质疏松：T值≤-2.5（合并脆性骨折者，为严重骨质疏松）。

此外，抽取两组受试者入组次日晨起空腹肘静脉血5 mL，使用酶联免疫吸附法（ELISA法）对其血清IL-34水平进行检测[7]，试剂盒购自美国R&D公司。

1.3 分析方法

比较患者组、对照组骨密度检测结果以及骨质疏松发生率，并按照患者组骨密度检测结果将其分为骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组，对比其血清IL-34水平，计算IL-34与受试者骨密度以及患者组RA活动度积分的相关性。其中，RA活动度积分计算方法参照改良28关节疾病活动评分（DAS28）[8]：RA活动度积分=[0.56×sqrt（T28）＋0.28×sqrt（SW28）＋ 0.70×Ln（ESR）]×1.08 ＋ 0.16，其中，T28为肘关节、膝关节等28个关节内触痛关节数，SW28为肿胀关节数，sqrt为开平方根，Ln为取自然对数，ESR为血沉。

1.4 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS18.0进行分析，骨质疏松发生率、性别等计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，骨密度、血清IL-34水平、RA活动度积分等计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，相关性分析采用Pearson法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者组骨密度低于对照组，其骨质疏松发生率及血清IL-34水平高于后者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。随着RA患者骨密度的下降，其血清IL-34水平、RA活动度积分逐渐上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 患者组与对照组骨密度、骨质疏松发生率及血清IL-34水平比较（x±s）

表2 不同骨密度RA患者骨密度及血清IL-34水平比较（x±s）

Pearson相关性分析结果IL-34与RA患者骨密度呈负相关（-0.608，P＜0.05），与RA活动度积分呈正相关（0.557，P ＜0.05）。

3 讨论

作为一种以关节侵蚀破坏为特征的全身性自身免疫性疾病，RA的人群患病率约为0.4%～1.0%，若未得到及时有效的治疗，患者在1～3年内即可进展至关节畸形甚至全身性骨丢失，生活质量受到严重影响[9-10]。与此同时，由于RA的骨丢失与关节破坏特性，患者骨质疏松风险是正常人群的2倍以上，其股骨颈骨质疏松发生率为14.7%，而腰椎骨质疏松发生率高达16.8%[11]。本研究RA患者骨质疏松发生率高达51.32%，显著高于健康体检者的18.89%，印证了RA患者的高骨质疏松风险，与此同时，我国人群骨质疏松患病率也值得重视。既往有学者认为，随着RA患者病程的延长、疾病活动性的增加与病情严重度的加剧，其骨质疏松发生风险呈上升趋势，通常认为，炎症反应所致骨代谢异常可能是造成骨吸收增加、骨形成减少的主要原因[12-13]。

IL-34是21世纪初发现的一种新型细胞因子，被认为在免疫调节、炎症反应和神经保护等环节发挥着重要作用。有报道指出，RA患者血清及关节滑液中均可检出大量IL-34，且血清IL-34浓度变化与白细胞总量、自身抗体及疾病急性期指标有着密切关联[14]；一项前瞻性对照分析研究结果亦显示，正常生理条件下，表皮、脾脏、脑组织中IL-34表达量较低，而病理状态下，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及IL-1β均可通过激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）、核因子κB（NF-κB）通路，上调IL-34表达水平，进而促进破骨细胞的生成、诱导骨吸收活动[15]。此次研究就RA患者与健康体检者血清IL-34水平进行了对比，结果显示，RA患者不仅骨密度明显低于健康体检者，其血清IL-34水平亦显著升高，且随着患者骨丢失的加剧与病情的进展，其血清IL-34水平进一步上升。与此同时，相关性分析亦显现出IL-34与RA患者骨密度、RA活动度积分的相关性，说明IL-34在RA及骨质疏松的发生发展中均扮演了重要角色，其机制是IL-34可促进IL-6分泌，而IL-6激活NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的作用，可介导滑膜巨噬细胞向破骨细胞分化，引发骨丢失[16]。IL-34可刺激成纤维样滑膜细胞（FLS）表达上调，而FLS细胞活化可进一步诱导炎性因子分泌，促进局部免疫细胞的活化与增殖，形成恶性循环，加强破骨细胞活化、诱导促发免疫反应的强大正反馈环出现[17]。此外， IL-34水平变化对25-羟维生素D3浓度的影响，以及IL-34水平增加所致疼痛、活动减少，也可能对RA患者骨密度的下降存在一定影响[18]，关于其具体机制，有待进一步探索。

综上所述，RA患者血清IL-34水平较正常人群显著升高，且其骨密度显著下降，同时，IL-34与患者骨密度的负相关性及其与RA活动度积分的正相关性，意味着IL-34在RA及骨质疏松的发生发展中扮演了重要角色。

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