不同时间窗不同剂量阿替普酶治疗急性脑梗死的预后和安全性分析

李克良 耿直

1.上海交通大学医学院附属同仁医院 神经内科，上海 200336；2.上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海 200233

前言

急性脑梗死发病率、致残率、致死率高，及时合理溶栓治疗对患者神经功能恢复有重要意义，目前临床上普遍使用阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓延缓缺血半暗带形成，使得闭塞的血管再通，减少由缺血缺氧引发的脑细胞不可逆性损伤[1]。相关研究指出，脑梗死患者的血管再通与早期神经功能改善及远期预后良好均相关[2]。rt-PA的治疗效果受到使用剂量以及治疗时间窗的双重影响，虽然目前关于急性脑梗死患者静脉溶栓治疗的研究较多，但是关于不同时间窗和不同剂量rt-PA溶栓的研究在我国尚不多，本研究选取急性脑梗死患者作为研究对象，对比4组患者在不同发病时间窗、使用不同剂量rt-PA治疗的预后情况以及安全性，为临床使用rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死提供决策依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

2010年5月至2016年8月在我院接受rt-PA溶栓治疗的急性脑梗死患者212例，临床资料齐全，并全部完成了治疗后90天的观察随访。患者均符合全国第四届脑血管病会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》诊断标准[3]，根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》进行治疗[4]。

患者入选标准：1)患者由发病至入院接受静脉溶栓治疗的时间均在4.5h之内；2)年龄18～80岁；3)根据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分，NIHSS评分4～25分且神经功能损害体征持续时间大于1h；4)治疗前均进行头部CT检查，排除颅内出血；5)患者或家属均同意本治疗方法并签订知情同意书。排除标准：1)有颅内出血（包括蛛网膜下腔出血）病史；2）肾、肝、心功能不全；3）有活动性出血或严重外伤(骨折)病史；4）发病2 周内进行过外科手术；5）发病前3个月内有头颅外伤；6）发病前3个月出现过脑梗死或者心肌梗死；7）发病前1 周内在不可压迫部位进行过动脉穿刺；8）发病前3周内出现胃肠道出血或者是泌尿系统出血；9）口服过抗凝药，且国际标准化比值＞1.5；10）发病48h内接受过肝素治疗；11）血小板＜ 100×109/L，血糖＜ 2.7 mmol/L；12）血压过高：收缩压＞185mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压＞ 110 mm Hg；13）处于妊娠期或者哺乳期；14）发病时并发癫痫发作。

如表1所示，4组患者的年龄、性别、治疗前NIHSS评分、病史等基本情况差异无统计学意义( P＞ 0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

所有研究对象均通过绿色通道入院，进行头部CT扫描、心电图、血生化、血常规及凝血功能检查，入院后立即建立静脉通道，根据我国出版的《临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识》使用阿替普酶（爱通立：Actilyse，rt-PA，由德国Boehringer Ingelheim公司生产）静脉溶栓治疗[5]。

A、B组患者发病时间窗≤3h，C、D组患者的发病时间窗＞3～＜4.5h。A组、C组患者使用低剂量rt-PA（0.6 mg/kg）溶栓，最大量不超过60mg；B组、D组患者使用标准剂量rt-PA（0.9mg/kg）溶栓，最大量不超过90mg。rt-PA稀释后先以10%总量缓慢静脉推注1min，再以90%总量静脉滴注60min。溶栓治疗过程中以及溶栓治疗结束后24h内连续使用心电监护，密切监测患者生命体征变化，溶栓治疗24h后头部CT检查证实无颅内出血，口服抗血小板聚集药物，同时使用相应药物进行调脂稳定粥样斑块、控制血压、控制血糖、清除氧自由基等常规治疗。

表1 4组研究对象基本情况资料

1.3 评价指标

患者溶栓治疗后90天预后比较使用改良的Rankin量表（mRS）评价。mRS评分0～1分表示患者预后良好，2～6分表示患者预后不良。

评价治疗安全性指标选取患者溶栓治疗24h后脑出血发生率以及90天内死亡率，脑出血的判断标准为CT扫描显示患者颅内出现脑出血。

1.4 统计学方法

所有数据均使用SPSS21.0统计软件分析处理，符合正态分布或近似正态分布的定量资料的统计描述采用x±s进行表示，不符合正态分布的定量资料以[M(P 25，P75)]表示，定性资料的统计描述采用频数、百分比表示。多组定量资料的比较，符合正态分布，方差齐性，应用方差分析，否则采用秩和检验中的Kruskal-Willis检验，治疗前后的比较采用配对t检验或配对资料的Wilcoxon符号秩检验，定性资料的组间比较采用χ2或Fisher确切概率法检验。本研究将P＜0.05定义为数据差异具有统计学意义。分割χ2检验时，P＜a=0.05/[k(k-1) /2] 定义为数据差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时间窗、不同剂量rt-PA溶栓神经功能预后分析

4组患者治疗90天后的预后良好率差异有统计学意义，χ2=33.96，P=0.00，4组之间进一步行两两比较，校正α’=0.05/6=0.008。不同时间窗结果如表1所示，预后良好率A组高于C组，B组高于D组，差异均有统计学意义，提示使用低剂量和标准剂量rt-PA静脉溶栓，发病时间≤3h的患者预后情况显著优于时间窗为3h至4.5h的患者。不同剂量结果如表2所示。预后良好率A组低于B组，C组低于D组，差异均有统计学意义，提示不同时间窗情况下rt-PA溶栓标准剂量预后显著优于低剂量。概括而言，rt-PA使用剂量相同的情况下，静脉溶栓治疗急性脑梗死患者的时间窗越短，患者的预后情况越好。发病时间窗相同的情况下，使用标准剂量rt-PA溶栓治疗的急性脑梗死患者，预后情况要明显优于使用低剂量rt-PA治疗的患者。

表1 不同时间窗rt-PA静脉溶栓治疗90 d后预后良好率比较（%）

表2 不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗90 d后预后良好率比较（%）

2.2 不同时间窗、不同剂量rt-PA溶栓安全性分析

溶栓治疗后24h脑出血发生率，4组之间的差异有统计学意义，P=0.001，治疗后90天内死亡率，差异无统计学意义，P=0.10，统计结果如表3所示。

表3 4组患者静脉溶栓治疗后24h脑出血发生率以及90d内死亡率（n,%）

4组患者溶栓治疗后24h脑出血发生率，进行两两比较，校正α’=0.05/6=0.008。不同时间窗安全性如表4所示，24h脑出血发生率A组低于C组，B组低于D组，差异均有统计学意义。不同剂量结果如表5所示。24h脑出血发生率A组低于B组，C组低于D组，但差异均无统计学意义。总之，治疗剂量相同的情况下，患者静脉溶栓治疗的时间窗越短，治疗安全性越高。发病后治疗时间相同的情况下，患者使用标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗的安全性与低剂量rt-PA相比无显著差异。

表4 不同时间窗rt-PA静脉溶栓治疗24h脑出血发生率比较（%）

表5 不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗24h脑出血发生率比较（%）

3 讨论

治疗急性脑梗死的关键是在尽可能短的时间内挽救缺血半暗带，恢复梗死部位的血流再灌注[6]。研究表明，从患者发病到静脉溶栓治疗的时间窗越短，患者治疗效果越好，神经系统功能的恢复水平越高[7]。NINDS试验结果表明，在患者发病3h内使用rt-PA溶栓治疗是目前治疗急性脑梗死最有效方法[8]。基于ECASSⅢ研究，2009年初，欧美国家卒中指南进行更新，推荐将rt-PA静脉溶栓治疗的时间窗从3h延长至4.5h[9-10]。有研究发现，溶栓患者早期血管再通与早期神经功能改善及远期预后良好均相关[2]，研究不同时间窗rt-PA溶栓治疗的预后情况对溶栓策略的制定有十分重要的意义。本研究发现，当患者使用相同剂量rt-PA治疗时，发病时间窗越短，预后情况越好，治疗后24h脑出血的发生率越低，提示脑出血与患者溶栓治疗时间窗密切相关。上述情况可能是因为患者发病时间长，处于缺血半暗带中的脑组织会因缺血时间过长而坏死，若在该情况下溶栓治疗，梗死的血管血流恢复后，缺血再灌注会引起梗死部位的脑细胞容易发生出血性转化[11]。

日本和白种人患者的一项对比研究结果显示，由于凝血和纤维蛋白溶解因子的种族差异，例如纤维蛋白原和XII因子的功能发生改变，使得亚洲人群的rt-PA溶栓相关的颅内出血发生率高于白种人[12]。亚洲部分国家对低剂量rt-PA在临床上治疗急性脑梗死的有效性以及安全性已有报道[13-14]。最近来自中国的一项研究结论使低剂量rt-PA的安全性受到挑战，标准剂量rt-PA治疗方案对于急性脑梗死患者来说是安全的，与低剂量组相比，症状性脑出血的发生率或死亡率没有显著升高，接受标准剂量rt-PA的患者可能比接受低剂量的患者预后更好[15]。本研究结果显示，标准剂量rt-PA治疗的预后情况要明显优于低剂量rt-PA，但是脑出血的发生率及死亡率并没有增加，这与Sharma VK等关于亚洲人使用标准剂量rt-PA溶栓治疗急性脑梗死的研究结论相一致[16]，这种结果可能与低剂量rt-PA治疗时导致梗阻的血管再通延迟，减少血运重建的机会，同时增加颅内出血风险有关[17]。所以，日本经验目前还不应该推广到所有亚洲国家，特别是在那些同时使用低剂量和标准剂量rt-PA治疗急性脑梗死，但是从未有过严格对照试验的地区。

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