理血调肾方联合环磷酰胺治疗活动期红斑狼疮的疗效及对血清补体、抗ds-DNA、ANA的影响

2018-04-24刘泽有杨金玲王在红高玮伟

陕西中医 2018年4期

刘泽有，杨金玲，王在红，高玮伟

河南省焦作市第二人民医院风湿免疫科(焦作 454100)

系统性红斑狼疮 (Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以自身抗体产生和免疫复合物形成为特点的弥漫性结缔组织病，以血清中出现多种自身抗体和多系统受累为两个主要临床特征[1]其致病机制十分复杂，目前多认为该病病因与感染、环境、免疫、遗传等有关[2]。激素和免疫抑制剂是目前应用较广的治疗SLE的主要药物，但由于糖皮质激素可对患者骨代谢骨骼造成明显影响，严重患者甚至会出现骨折等；环磷酰胺对患者有致畸、致癌、突变等危险，存在诸多安全性问题，因此本病患者如何选择有效的治疗方案值得临床医师探索研究[3]。近年来，中西医结合治疗方式在活动期红斑狼疮的治疗中逐渐显现优势。本文观察自拟理血调肾方联合环磷酰胺治疗活动期红斑狼疮的疗效观察。

资料与方法

1 一般资料收集2013年7月至2016年6月于本院风湿免疫科就诊符合SLE诊断标准的患者90例，随机数字表法分为两组，每组45例。对照组男性21例，女性24例；年龄18～42岁，平均(32.71 ±5.16)岁；病程最短3个月，最长2.9年，平均(1.32 ±1.02)年。观察组男性23例，女性22例；年龄18～41岁，平均(35.28±4.71)岁；病程最短2个月，最长3.2年，平均(1.55 ±1.33)月。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，存在可比性。

诊断标准：参照中华医学会风湿病学分会《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南2010》[4]中的临床诊断。以下诊断中，符合4项及以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。①皮肤凸起片状红斑，可粘附有毛囊栓和角质脱屑；②在两颧部位有扁平或高起的固定红斑；③日光可引起皮疹；④累及2个或更多的外周关节非侵蚀性关节炎，有肿胀、压痛或积液；⑤患有胸膜炎或心包炎；⑥患有口腔或鼻腔部无痛性溃疡；⑦患有精神疾患如癫痫，除外已知的代谢紊乱；⑧血液系统异常，如白细胞减少、溶血性贫血、淋巴细胞减少、血小板减少；⑨抗磷脂抗体阳性、抗ds-DNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性；⑩尿蛋白定量高(24h>0.5g)或发现管型(颗粒、红细胞、血红蛋白或混合管型)；在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常，

纳入标准：①患者符合红斑狼疮的诊断标准，有鼻梁和双颧颊部的蝶形红斑、口或鼻黏膜溃疡、皮肤损害等症状；②患者符合活动期红斑狼疮的临床表现：中枢神经系统受累、肾脏受累、血管炎、关节炎等；③患者签订知情同意书。

排除标准：①并发心、肝、肾系统等并发有严重原发性疾病及其他免疫系统疾病及非活性红斑狼疮者；②妊娠期或哺乳期妇女；③凝血功能严重障碍者；④不能配合整个疗程治疗及定期复诊者；⑤对中药过敏体质者；⑥凝血功能严重障碍者。

2 治疗方法对照组：采用西医对症治疗，口服泼尼松联合环磷酰胺。服用醋酸泼尼松片(国药准字：H33021207规格：5mg)0.5～1 mg/kg， 3次/d；环磷酰胺片(国药准字：H22022673 )2～4 mg/kg， 1次/d，服用2周后休息2周；观察组在对照组基础上加用自拟理血调肾方治疗，药物组成：黄芪40 g，白芍30 g，川芎10 g，炒白术、炒山药、桑寄生、当归、青风藤各15 g，陈皮9 g，水蛭、甘草各3 g，每日1剂，水煎服400 ml，取汁300 ml，分早晚2次服用。持续治疗4周。

3 疗效标准[5]依据《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》中系统性红斑狼疮病情活动度(SLEDAI积分表)判断疗效标准：对消化系统、血液系统、神经系统、心脏、肺脏、肾脏及其他相关表现进行评分，治疗后症状改善，SLEDAI积分<4分为有效，SLEDAI积分改善4～6分为显效，SLEDAI积分改善≥6分为无效。总有效=显效+有效。

4 观察指标

4.1 血清补体:在治疗前及治疗第4周后，晨起空腹采患者静脉血5 ml，室温放置0.5 h后，以1500 r/min离心10 min，留取血清，用补体C3试剂盒、C4试剂盒(南京建成生物工程研究所，批准号：20170052)采用免疫比浊法测量C3、C4水平。

4.2 抗双链脱氧核糖核酸抗体(抗ds-DNA)及抗核抗体(ANA)：治疗前后抽取患者空腹经脉血5ml，6000r/min离心5min，留取血清，用抗ds-DNA抗体检测试剂盒(三明博峰生物科技有限公司生产，批准号：2400174)采用胶体金法测量抗ds-DNA水平；用抗核抗体试剂盒(深圳赛尔生物技术有限公司，批准号：2400138)采用酶联免疫发检测ANA水平。

4.3 记录两组治疗过程中的不良反应。

5 统计学方法运用SPSS 17.0统计学软件对数据行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。计数资料以[(例) %]表示，比较采用χ2检验，均以α=0.05为检验水准。

结果

1 两组患者临床疗效比较观察组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0. 05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较[(例) %]

注：与对照组比较，*P<0. 05

2 两组患者治疗前后血清补体C3、C4水平比较两组患者血清补体明显上升，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0. 05)，见表2。

3 两组患者治疗前后抗ds-DNA及ANA的变化两组患者抗ds-DNA及ANA阳性率均明显下降，且观察组下降更明显，差异有统计学意义(P<0. 05)，见表3。

4 两组患者安全性的比较观察组不良反应率低于对照组，差异有统计学意义(P<0. 05)，见表4。

表2 两组患者血清补体C3、C4水平比较(g/L)

注：与本组治疗前比较，△P<0. 05；与对照组治疗后比较，*P<0. 05

表3 两组患者抗ds-DNA及ANA的变化[(例)%]

注：与本组治疗前比较，△P<0. 05；与对照组治疗后比较，*P<0. 05

表4 两组患者的安全性比较[(例)%]

注：与对照组比较，*P<0. 05

讨论

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统多器官功能损害性自身免疫性疾病，患者可由内分泌、感染、免疫异常等因素产生针对自身细胞的自身抗体和免疫复合物并导致炎性反应，最终可累及多个系统致病[6]。本病往往起病隐匿，病情呈缓解交替的反复发作的态势进行。激素与免疫抑制剂是治疗本病的常用药物，但难以从根源予以治愈，且长期应用可带来多种不良反应，对患者的生理、心理造成严重影响[7]。

中医对本病的认识由来已久，虽无明确记载本病名，但据其症状表现应属于中医“痹症”范畴，早在《金匮要略》就已将本病解释为“阴阳毒”[8]。传统医学认识到本病由于机体肾气虚弱、热毒内侵、损伤气血、耗伤阴液、瘀血阻滞等所致，本病病机为本虚标实，肾虚为本，血瘀为标，因此，本病治则当以补肾活血化瘀为本[9]。本次研究所选自拟理血调肾方中，黄芪、白术可益肾气，研究发现单味白术还能提高免疫抑制细胞的存活时间，延长淋巴细胞寿命，可以激发机体免疫能力，并促进自身诱生干扰素的能力[10]；黄芪水煎液与黄芪多糖均能使浆细胞增生，促使自身抗体合成，激发B淋巴细胞增殖分化合成，对B淋巴细胞免疫功能也具有明显的增强作用[11]。山药，桑寄生补肾涩精，桑寄生水提取物可抑制免疫炎性反应。白芍敛阴，川芎、当归活血，川芎具有抑制血小板激活的特性，可发挥降低全血和血浆粘度及红细胞压积的作用，通过减少血浆纤维蛋白原的产生来达到活血的目的，川芍嗪可以改善血液流变学，使微血管口径、流速、数量等方面有明显改善，尤以动脉效果为好[12]；临床研究表明，当归多糖可以激活不同种类的免疫细胞，同时也可激活补体系统，促进细胞因子的生成，恢复调节免疫系统的作用。此外当归多糖能明显小鼠模型的外周血白细胞数量的回升，且可减少服用环磷酰胺的不良反应如抑制骨髓细胞的突变[13]。青风藤、水蛭化瘀，水蛭中的水蛭素是迄今发现的作用最强的凝血酶抑制剂，水蛭素与凝血酶有极强的非特异性结合能力，通过与其直接结合而发挥抗凝作用，反应速度极快、形成的共价复合物极其稳定，可以抑制凝血酶的蛋白水解作用，从而使纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白，进而阻止了凝血“瀑布反应”，最终达到抗凝血、纤溶的目的。此外研究发现，水蛭对对急慢性炎症有一定的抗炎作用，无论炎症的早期及后期均有抑制作用[14]。以上诸药合用，共同发挥补肾活血化瘀的作用。环磷酰胺作为免疫抑制剂，可以将各时期的淋巴细胞杀死，并使静止期细胞的生长受到抑制，进一步使T淋巴细胞与B淋巴细胞介导的免疫力下降，使患者的炎性反应减少发挥作用。中西药结合治疗最终使活动期红斑狼疮患者疗效优于单用其中任一种药，并可减少毒副作用的发生[15]。

补体在机体中可发挥免疫调节作用，具有清楚免疫复合物以及炎症介质作用，但变态反应可以大量补体，补体减少导凋亡细胞致和免疫复合物清除减少，极易诱发SLE[16]。抗ds-DNA水平和ANA与SLE疾病活动性有关，是诊断标准中两项重要指标，因此本研究将以上指标作为观察指标。本文研究结果显示，采用自拟理血调肾方联合环磷酰胺治疗活动期红斑狼疮的效果肯定，可有效升高患者补体，降低抗ds-DNA及ANA阳性率，提高安全性。综上，应用自拟理血调肾方联合环磷酰胺治疗活动期红斑狼疮效果肯定，可有效改善患者症状，提高安全性。但本研究也存在样本量偏少，可能会对研究结果的准确性造成一定影响，在随后的研究中可扩大样本量，进一步证实中西医结合对活动期红斑狼疮患者的影响。

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