替加环素在血液病化疗后粒细胞缺乏伴发热治疗中的疗效观察

王慧涵,邹月娟,薛 雷,廖爱军,杨 威

0 引言

恶性血液病患者化疗后骨髓抑制，继而导致长时间粒细胞缺乏，机体免疫力低下，继发重症感染是影响血液病化疗疗效的重要因素及化疗相关死亡的重要原因。近年来，临床上各类抗菌药物的广泛应用，导致细菌耐药率呈现明显上升的趋势，促使耐药菌株的大量繁殖，增加了临床抗感染治疗的难度[1]。特别是粒缺伴发热患者往往难以获得确切的病原学证据，因此，这部分患者及时选择有效的药物进行经验治疗显得尤为重要。替加环素是首个用于临床的甘氨酰四环素类新型广谱抗菌药，与四环素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、厌氧菌，特别是泛耐药致病菌均具有很高的活性[2]。体外药敏试验显示，替加环素对于碳青霉烯类耐药的克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌属均有很高的敏感性[3]。同时对肝肾损害小，相对安全[4-6]。本文对我院血液科13例应用替加环素治疗粒细胞缺乏伴发热患者的疗效及不良反应进行总结，便于更好地选择合适的时机及药物治疗恶性血液病化疗后粒细胞缺乏伴发热的患者，减少感染相关死亡率的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年11月至2017年5月我院血液科应用替加环素进行治疗的13例粒细胞缺乏伴发热患者。其中男7例，女6例，平均年龄48.85岁。患者原发疾病：急性白血病9例，骨髓增生异常综合征2例，非霍奇金淋巴瘤1例，淋巴瘤白血病1例。所有患者均接受化疗，并出现化疗后粒细胞缺乏(外周血粒细胞绝对计数≤0.5×109/L)期、发热(依据腋窝下测量体温≥38.0 ℃，持续1 h以上)。

1.2 治疗方法 对13例化疗后出现粒细胞缺乏伴发热的血液病患者应用至少3种其他抗生素无效后，进行替加环素(泰格)单药治疗，根据药物说明书给予首剂100 mg，维持剂量50 mg，每12 h 1次，静脉滴注，体温正常5～7 d后开始停药或降阶梯治疗[2]。

1.3 疗效判定 根据国家卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》(2015版)，通过治疗前后患者的体温、症状、体征、实验室检查等进行比较，疗效评价标准分为痊愈(症状、体征、体检与检查结果完全恢复正常)、显效(病情有所好转，但有个别指标未完全恢复正常或有所好转但不够明显)、无效(用药后病情无明显好转或加重)、死亡。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。不良反应相关性分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5级标准判断，其中前3项视为不良反应。

2 结果

2.1 感染特性 粒细胞缺乏平均持续时间13.92 d。患者的感染部位依次是肺部8例(62%)，腹腔5例(38%)，血流2例(15%)，感染部位不明1例(7.8%)，导管相关1例(7.8%)。全部病例接受替加环素前均使用过至少3种其他类抗生素治疗，见图1。

图1 患者接受替加环素前应用抗生素药物种类情况

2.2 替加环素治疗效果 13例患者经其他抗生素治疗无效后，改为替加环素单药治疗，临床痊愈7例，显效2例，总有效率为69%；无效4例。见表1。

表1 替加环素控制感染前后效果

2.3 不良反应 有2例患者出现恶心、呕吐症状，但程度较轻，患者可以忍受，未做特殊处理。

3 讨论

恶性血液系统疾病患者进行高强度化疗后直接损伤机体免疫功能，骨髓抑制期出现严重的粒细胞缺乏，此时感染发生率极高。粒细胞缺乏合并发热是血液系统恶性疾病化疗后的常见合并症，其感染的特点为重症感染多发，病情变化迅速，死亡率高。因此，如何治疗血液病患者化疗后粒细胞缺乏合并感染是血液系统疾病治疗中的重要问题。粒缺合并发热治疗失败的常见原因为：①患者基础状态差，恶性血液系统疾病并接受大剂量化疗药物的打击，部分患者还伴有其他器官功能损害；②长期免疫力低下，感染时间较长，粒缺的患者多经过抗生素的暴露，混合感染，耐药菌感染的发生率高;③粒细胞及免疫缺陷导致感染特征不典型，培养阳性率低，很难迅速发现感染源及病原菌。这些特点更加要求粒缺伴发热患者治疗能够准确、及时、有效。

如何选择合适的抗生素是治疗成功的关键。但是近年来，随着各类广谱抗生素的广泛应用，各菌株的耐药性逐年增长。根据2016年CHINET所有标本分离菌主要菌种分布来看，位于前5位的菌株分别为大肠埃希菌、克雷伯杆菌、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。各菌株对碳青霉烯类的耐药率在全国各大城市三甲级医院中均呈现较高的比率，从而导致医院的感染越来越不易控制。碳青霉烯类药物在粒缺合并发热中的广泛应用也使得越来越多的耐药现象出现。替加环素是甘氨酰环类的第一个成员抗菌剂。已被美国食品药物监督管理局(FDA)批准，于2005年6月用于治疗复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSIs)和复杂的腹内感染引起的易感性革兰阳性、革兰阴性和厌氧菌[7]。根据2004-2010年替加环素评估监测试验(TEST)报道，替加环素在绝大多数情况下对大肠埃希菌、克雷伯杆菌、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌MIC值保持相对恒定[8-9]。在粒缺伴发热患者治疗的指南中，针对耐碳青霉烯类药物(CRE)及耐药非发酵菌都有推荐。

我们通过回顾性分析13例病例显示，在经验性应用碳青霉烯(100%暴露)等多种抗生素治疗效果不佳时，及时更换替加环素经验治疗可取得明显的治疗效果。但是由于粒缺合并发热的特点，患者均没有获得明确的耐药细菌学证据，仅仅从多种抗生素治疗无效及疾病特点推测为耐药菌感染，进行了经验性治疗。本次研究中，4例无效患者中3例合并真菌感染，超出替加环素所覆盖菌群范围，加之患者基础疾病较重，感染时间长，程度重，最终导致治疗失败，另外1例患者病因不明。同时，虽然我们针对病情危重患者进行了抢先治疗，仍有患者即便应用替加环素治疗后体温下降，感染得到一定控制，但由于长期发热、感染，导致多脏器功能衰竭而死亡。可见及时、早期选择替加环素对感染控制的预后起到关键的作用。

替加环素的治疗时机是需要慎重考虑的问题，对于粒缺合并感染的患者，在选择应用抗菌药物时，为了避免由于经验不足或其他原因导致的抗菌药物的滥用，需要将感染的患者根据危险度分层、耐药性评估、临床复杂度等方面升阶梯或降阶梯使用抗菌药物治疗。对于粒细胞缺乏的患者，如果评估危险度高，且具有临床复杂性、耐药性强等特点，应及时考虑使用替加环素等药物治疗，以免延误治疗时机。

参考文献：

[1] 高苏,李正,仇惠英,等.替加环素治疗血液病粒细胞缺乏患者感染疗效分析[J].中华医院感染学杂志,2014,24(4):860-862.

[2] 彭评志,蒙光义,严浩林,等.替加环素的临床评价及不良反应[J].人民军医,2017,60(3):310-313.

[3] 吴小脉,朱业飞,龚柳阳,等.替加环素治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性菌医院获得性肺炎的临床研究[J].中华医院感染学杂志,2016,26(23):5376-5378.

[4] 沈建良,刘毅,谢邦铁,等.替加环素治疗脓毒症63例临床分析[J].转化医学杂志,2016,5(5):274-278,291.

[5] 叶伟红,应小飞,傅军霞,等.40例使用替加环素的临床用药分析[J].医药导报,2017,36(1):80-83.

[6] Hung WY,Kogelman L,Volpe G,et al.Tigecycline-induced acute pancreatitis:case report and literature review[J].Int J Antimicrob Agents,2009,34(5):486-489.

[7] Xie J,Roberts JA,Alobaid AS,et al.Population pharmacokinetics of tigecycline in critically ill patients with severe infections[J].Antimicrob Agents Chemother,2017,61(8).pii:e00345-17.

[8] Hawser SP,Bouchillon SK,Hackel M,et al.Trending 7 years of in vitro activity of tigecycline and comparators against Gram-positive and Gram-negative pathogens from the Asia-Pacific region:Tigecycline Evaluation Surveillance Trial (TEST) 2004-2010[J].Int J Antimicrob Agents,2012,39(6):490-495.

[9] 周洋,黄河,张家洪.替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的疗效观察[J].实用医学杂志,2015,31(5):816-818.