儿童化疗所致恶心呕吐预防方案的研究进展

张 滨，李晓玲

0 引言

化疗所致恶心呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是儿童肿瘤治疗过程中常见的不良反应。CINV对患者的情感、体力功能和生活活动都会产生明显的负面影响，降低患者对于治疗的依从性和生活质量，增加患者对于治疗的恐惧感，并且可能导致化疗过程中并发症的发生[1-3]。虽然CINV的控制目前已有显著的提高，但仍有许多肿瘤患儿正在经历化疗相关的恶心呕吐[4]。

CINV的发生主要取决于所使用抗肿瘤药物的催吐潜能，包括高度、中度、低度和轻微4个催吐风险等级，是指如不给予预防措施，呕吐发生率分别为>90%、30%～90%、10%～30%和<10%。目前，国际上关于预防儿童CINV止吐指南的推荐范围已经从针对急性催吐潜能化疗方案拓展到多药化疗方案和多日化疗方案[5]。患者的自身因素(如：性别、年龄、慢性酒精摄入史、既往化疗的呕吐控制情况等)可能会增加成人CINV的发生，但是儿童CINV 的发生不受此类独立危险因素的影响[5-8]。难以控制的CINV将会导致儿童严重的并发症，所以CINV预防方案的实施是至关重要的[5-8]。

大多数针对成人和儿童CINV控制的临床研究，其主要终点指标为完全控制(无恶心、未给予解救治疗)[1,3,6-8]。但是这些终点指标主要用于评价单日化疗方案的临床研究。许多儿童CINV的临床研究主要涉及的化疗方案为多日化疗，急性CINV的发生便于评价，但是发生在化疗第2天或者随后几天的延迟性CINV却较难评价[6-8]。恶心通常作为次要终点指标以“无显著恶心”或“仅有轻微恶心”来表示[9]。大多数研究中，恶心的评价采用视觉模拟评分量表(Visual analogue scale，VAS)和/或Likert量表[10]。然而，儿童CINV的研究未对恶心进行充分评价，VAS和Likert量表也未在儿童人群中经过验证，所以根据儿童年龄的不同来建立终点指标评价量表是至关重要的。

恶心呕吐是清除胃肠道中毒性物质的保护性反应。恶心是主观性的，并且可能是呕吐的前驱症状，但也可能不伴随呕吐的发生[10]。呕吐中枢和化学感受器触发区(Chemoreceptor trigger zone，CTZ)可能是导致恶心呕吐的中枢机制，传入冲动从大脑皮层、咽部、迷走神经传入纤维到达位于髓质的呕吐中枢(Vomiting center，VC)，传出冲动从呕吐中枢到达腹部肌肉、唾液中枢、颅神经和呼吸中枢，从而导致呕吐的发生。呕吐可能通过胃肠道和中枢神经系统上的神经递质(羟色胺、多巴胺、P物质、乙酰胆碱)来进行调节[10]。所以，通过阻断CTZ、VC或胃肠道上神经递质的方法可以有效预防和控制CINV。

尽管目前临床上已经存在许多有效的止吐方案，但是恶心呕吐仍然是化疗过程中最常见的并发症。目前，国际上已有相关指南来针对儿童CINV止吐方案的合理使用给予推荐[5-8]，本文旨在探讨儿童急性CINV预防和治疗方案的有效性和安全性，为临床儿童CINV的有效控制提供最新的证据。

1 止吐药物

1.1 5-羟色胺受体拮抗剂 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受体存在于胃肠道和中枢神经系统中，化疗使5-HT3从胃肠道的嗜铬细胞中释放出来，与内脏神经和迷走神经末梢的5-HT3受体结合，刺激呕吐中枢导致呕吐。5-HT3受体拮抗剂通过与神经末梢的5-HT3受体结合而发挥止吐作用。5-HT3受体拮抗剂的出现提高了CINV支持治疗的疗效[1,3]，并且5-HT3受体拮抗剂被多个国际指南推荐用于儿童急性CINV 的预防[6,8]。

癌症支持疗法多国学会(ESMO)/欧洲肿瘤内科学会(MASCC)(2016版)儿童CINV指南推荐使用的第一代5-HT3受体拮抗剂为格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼[6]。安大略湖指南[8]推荐5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼或格拉司琼可用于不同催吐风险(高度、中度、低度、轻微)儿童急性CINV的预防。

1.1.1 第1代5-HT3受体拮抗剂 第1代5-HT3受体拮抗剂包括多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿扎司琼和雷莫司琼。多项研究显示，在推荐剂量下使用时，第1代5-HT3受体拮抗剂不同药物之间的疗效和不良反应是相当的，所以在临床选择时多考虑其便捷性和经济性[11]。一项2016年Cochrane系统综述[12]的结果显示，对于儿童CINV的预防疗效，格拉司琼优于昂丹司琼。

第1代5-HT3受体拮抗剂最常报道的不良反应包括轻度头痛、轻度眩晕、轻度腹泻和便秘[1,3]。加拿大在2006年和2010年针对多拉司琼导致的潜在心血管不良事件(心律失常)发布安全通报[13]，警告多拉司琼不能在儿童中使用，仅能用于成人CINV的预防，并且将多拉司琼撤出加拿大市场。2010年，FDA宣布多拉司琼的注射剂型不能再用于任何人群的CINV预防，有证据表明，该注射剂有增加QT间期延长的风险，有可能引发威胁生命的室性心律失常[14]。在美国，多拉司琼口服制剂用于2～16岁儿童化疗前1 h预防CINV的推荐剂量为1.8 mg/kg，极量为100 mg。然而对于<2岁儿童使用多拉司琼的有效性和安全性尚未有充足的临床数据[14]。

由于昂丹司琼存在导致QT间期延长的风险，FDA在2012年提出限制昂丹司琼静脉制剂的给药剂量[15]，将32 mg单次静脉注射的给药剂量从说明书中删除，另外说明书规定低剂量的昂丹司琼可继续用于成人和儿童急性CINV的预防。安大略湖指南[8]推荐昂丹司琼口服制剂用于预防不同催吐风险(高度、中度、低度、轻微)儿童急性CINV的给药剂量为1次0.15 mg/kg，3次/d，每4 h 1次，单次静脉用量不超过16 mg[6,15]。Freedman等[16]研究表明，对于无心血管风险因素的患者，在口服昂丹司琼之前，无需常规进行心电图和电解质的检查。但值得注意的是，在儿童人群中目前没有关于昂丹司琼导致QT间期延长的研究。

1.1.2 第2代5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼是第2代5-HT3受体拮抗剂，其在中枢和胃肠道均有止吐活性位点[1,3,17-19]。帕洛诺司琼与5-HT3受体的亲和力是至少第1代5-HT3受体拮抗剂的30倍[1,3,18-20]。当与5-HT3受体结合时，帕洛诺司琼的变构结合和正协同作用不同于格拉司琼和昂丹司琼的简单双分子结合，帕洛诺司琼可使5-HT3受体内化，从而延长抑制受体的作用[20]。因为帕洛诺司琼与5-HT3受体结合方式的不同，所以帕洛诺司琼对于延迟性CINV的疗效优于第1代5-HT3受体拮抗剂[18-20]。Kovacs等[21]的一项非劣效性试验证实，帕洛诺司琼可用于儿童CINV的预防，其中包括高度催吐风险CINV。该研究比较帕洛诺司琼(10、20 μg/kg)与昂丹司琼用于高度或中度催吐风险儿童CINV的疗效，研究表明，对于急性CINV(化疗后0～24 h)，昂丹司琼的疗效不低于高剂量帕洛诺司琼(20 μg/kg)，而对于化疗后0～120 h的CINV，高剂量帕洛诺司琼(20 μg/kg)的疗效优于昂丹司琼。2016年Cochrane系统综述的结果同样显示，对于儿童CINV的预防疗效，帕洛诺司琼优于昂丹司琼[12]。

有2篇文献报道，关于帕洛诺司琼和第1代5-HT3受体拮抗剂用于儿童的安全性和耐受性，其中最常见的药物相关不良事件为头痛[12,21]。

目前市场上没有其他上市或正在研究的第2代5-HT3受体拮抗剂。

1.2 多巴胺-5-羟色胺受体拮抗剂 甲氧氯普胺有2种止吐作用，低剂量作为多巴胺拮抗剂，而高剂量可作为5-羟色胺拮抗剂。1项系统评价结果表明，甲氧氯普胺可用于儿童CINV的预防[22]。

2013年，欧洲药品管理局发布了限制使用甲氧氯普胺的安全通告[23]，甲氧氯普胺有导致锥体外系反应的风险，可出现共济失调、肌震颤、迟发性运动障碍等。大剂量和长期给药都会增加此类不良反应的发生。但该类不良反应罕见导致危及生命和持续存在[22]。该通告推荐甲氧氯普胺应采用短疗程(≤5 d)给药，成人最大剂量为10 mg/次，3次/d。年龄<1岁的儿童禁用，<5岁的儿童慎用，疗程限制为5 d以内[23]。

对于不能接受皮质类固醇方案的儿童急性CINV，安大略湖指南[8]推荐给予甲氧氯普胺预防方案。对于爆发性呕吐，虽然目前尚缺乏甲氧氯普胺用于儿童爆发性呕吐的直接证据，但是一些专家推荐甲氧氯普胺用于儿童爆发性呕吐的治疗[24]。

1.3 NK1受体拮抗剂 迷走神经传入神经元受脑干核孤束(Nucleus tractus solitaries，NTS)神经支配，将包含P物质(一种哺乳类动物的速激肽)的冲动传到呕吐中枢[1,3]。P物质与腹部迷走神经、NTS和后极区的NK1受体结合，从而引发呕吐[1,3]。P物质和NK1受体在动物模型中的研究为NK1受体拮抗剂在CINV中的预防使用提供了重要信息。

1.3.1 阿瑞匹坦/福沙匹坦 阿瑞匹坦是阻断P物质致吐效果的NK1受体拮抗剂[1]。2个研究对儿童使用阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂的方案进行探索[25-26]。Bakhshi等[25]的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)纳入了93例接受1 d或3 d疗程的高度催吐风险化疗患者(年龄5～18岁)，试验组的给药方案为阿瑞匹坦联合昂丹司琼和地塞米松(50例)，对照组的给药方案为安慰剂联合昂丹司琼和地塞米松(43例)，结果表明，联合阿瑞匹坦方案组的急性CINV完全缓解(无呕吐、未使用解救治疗)率显著增高(48% vs. 12%，P<0.001)。Kang等[26]的随机双盲试验纳入了302例接受单日或多日高度或中度催吐风险化疗患者(年龄6个月～17岁)，试验组的给药方案为阿瑞匹坦联合昂丹司琼和地塞米松(152例)，对照组的给药方案为安慰剂联合昂丹司琼和地塞米松(150例)，结果表明，阿瑞匹坦组152例患者中有77例(51%)，对照组150例患者中有39例(26%)在CINV延迟性阶段为完全缓解(P<0.000 1)。研究中出现的常见不良反应为发热性中性粒细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减少，其中，阿瑞匹坦组为23例(15%)、14例(9%)、23例(15%)，对照组为21例(14%)、26例(17%)、17例(11%)。这2项研究为指南中儿童单日或多日高度催吐风险CINV预防方案(阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松)的推荐提供了强证据。

2015年9月2日，FDA批准阿瑞匹坦胶囊可用于12～17岁和年龄<12岁且体重>30 kg的儿童。2015年12月21日，FDA批准阿瑞匹坦口服混悬剂可用于≥6个月的儿童。

阿瑞匹坦是细胞色素P450(CYP)-3A4的中效抑制剂和CYP1A2、2C8、2C9和2E1的弱效抑制剂，与某些化疗药合用时可能会导致清除延迟[1,3,27]。所以，一些化疗方案限制了阿瑞匹坦的使用[6,8]。对于不能接受阿瑞匹坦的高度催吐风险化疗的患儿，需给予5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防CINV[6,8]。临床上针对某些肿瘤(如白血病、脑肿瘤)的化疗方案需避免使用地塞米松，推荐使用阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂预防CINV[6,8]。

福沙匹坦是阿瑞匹坦水溶性磷酰化的前药，该药经静脉给药后，通过磷酸酶的作用30 min内迅速转化为阿瑞匹坦。福沙匹坦的药时曲线下面积(AUC，即暴露量)与阿瑞匹坦相似，因此，两药表现出相同的止吐效果[28]。在成人顺铂化疗方案中，有研究表明，化疗首日静脉给予福沙匹坦150 mg，化疗后120 h内的止吐效果并未较口服阿瑞匹坦3 d预防方案减弱[29]。Shillingburg等[30]回顾性研究纳入了7例使用福沙匹坦的患者(年龄13～17岁)，研究中未出现不良事件的报道，但是儿童患者使用福沙匹坦的数据是非常罕见的。

1.3.2 奈妥匹坦/奈妥匹坦帕洛诺司琼复方制剂 奈妥匹坦是一种新型NK1受体拮抗剂，单次口服剂量给药时，奈妥匹坦具有高度(90%)和持久(96 h)的受体占有率，并且表现出高耐受性[31]。奈妥匹坦经CYP3A4代谢，并且是CYP3A4的中效抑制剂，其90 h的半衰期远高于阿瑞匹坦(9～13 h)[31]。

奈妥匹坦帕洛诺司琼复方制剂(Netupitant plus palonosetron，NEPA)是奈妥匹坦300 mg联合帕洛诺司琼0.5 mg的口服制剂。近期研究表明，NEPA与帕洛诺司琼单药方案相比，可以显著提高预防高度和中度催吐风险CINV的疗效，且未增加不良事件的发生率[31]。2014年10月10日，FDA批准NEPA可用于成人CINV的预防，但是没有NEPA用于儿童CINV的相关报道[31]。

1.4 地塞米松 多项研究表明，地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂可以提高成人和儿童急性CINV的控制效果，该方案单独使用或联合NK1受体拮抗剂可用于成人延迟性CINV的控制[1,3,5-8]。Phillips等[12]研究表明，联合地塞米松的止吐方案可以提高儿童CINV的控制。对于临床上某些避免使用地塞米松止吐方案的肿瘤(如白血病、脑肿瘤)，推荐使用阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂预防CINV[6,8]。但阿瑞匹坦方案(无地塞米松)可能会导致CINV预防效果的降低[1,3]。

近期一项随机双盲Ⅲ期临床试验表明，对于高度催吐风险的化疗方案，与对照组相比，奥氮平可以有效控制成人急性和延迟性CINV[34]。然而，奥氮平在儿童中的使用受到限制，并且常见于CINV控制率较低的患者。一项多中心回顾性研究表明，儿童患者(60例，3～18岁，中位年龄13.2岁)接受奥氮平(平均初始剂量0.1 mg/kg)预防急性或治疗CINV的完全缓解率为65%[35]。化疗过程中出现镇静等不良反应的发生率为7%，且呈剂量相关性。

爆发性呕吐是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。安大略湖指南[24]推荐奥氮平可用于高度催吐风险化疗导致的进展为爆发性呕吐的难治性CINV。

奥氮平主要经CYP1A2代谢，酶诱导剂或抑制剂可能会影响奥氮平的疗效或不良反应。奥氮平的常见不良反应为短期镇静和体重增加，这些不良反应可能与糖尿病患者≥6个月的长期使用有关[36-37]。Flank等[38]的一项系统评价和Meta分析对奥氮平用于儿童抗精神病治疗的安全性进行探讨，结果表明，奥氮平用于<13岁儿童所导致的相关不良事件多无临床意义。

2 儿童CINV的预防推荐

2.1 急性CINV的预防 对于接受高度催吐风险化疗方案的患儿，ESMO/MASCC(2017版)指南[6]和安大略湖指南[8]推荐5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼或托烷司琼)、地塞米松和阿瑞匹坦联合方案预防CINV。对于不能接受阿瑞匹坦的高度催吐风险化疗的患儿，需给予5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防CINV。对于不能接受地塞米松的患儿，需给予5-HT3受体拮抗剂联合阿瑞匹坦预防CINV。对于接受中度催吐风险化疗方案的患儿，指南[6,8]推荐5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼或托烷司琼)联合地塞米松预防CINV。对于不能接受地塞米松的患儿，需给予5-HT3受体拮抗剂联合阿瑞匹坦预防CINV。对于接受低度催吐风险化疗方案的患儿，指南推荐5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼或托烷司琼)单药预防CINV[6,8]。对于接受轻微催吐风险化疗方案的患儿，指南推荐无需给予预防[6,8]。指南推荐对儿童CINV给予经批准的个体化儿童剂量和儿童预防方案[6,8]。

2.2 延迟性CINV的预防 儿童延迟性和预期性CINV的合理预防尚缺乏设计较好的临床研究，目前尚无指南推荐。

2.3 爆发性CINV的治疗 对于依从指南给予预防CINV方案后仍然出现爆发性呕吐的高度催吐风险化疗的患儿，指南[24]推荐采用奥氮平联合指南推荐方案(5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦)预防急性CINV。对于不能接受奥氮平的患儿，考虑对年龄>1岁的患儿给予甲氧氯普胺。考虑到甲氧氯普胺可能出现的锥体外系不良反应，给药前应对患儿权衡利弊以预防锥体外系反应的发生，并对患儿和家长进行有关锥体外系反应的患者教育。

对于接受中度、低度、轻微催吐风险化疗出现爆发性CINV的患儿，后续化疗前建议给予高一个级别的止吐预防方案[24]。

2.4 难治性CINV的治疗 难治性呕吐是指以往的化疗周期中依从指南使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现的呕吐。

3 结语

目前我国尚未发布有关儿童化疗所致恶心呕吐的相关指南，国际上仅有MASCC/ESMO指南(2016版)和安大略湖指南(2013版)为儿童CINV的预防提供参考依据。儿童延迟性和预期性CINV的合理预防尚缺乏设计较好的临床研究，目前尚无指南推荐。儿童是特殊的群体，为促进儿童人群的合理用药，得到更多的循证证据，今后应在权衡临床疗效和安全的利弊后，经过伦理委员会的批准，推广开展儿童人群的临床研究。

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