一例临床药师参与阿托伐他汀致合并甲状腺功能减退患者横纹肌溶解病例的用药分析

姚 郑,韩 雪，吴飞飞，蒋国军

0 引言

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，广泛应用于降低胆固醇，可减少心血管疾病的发病率和死亡率[1-2]。2014年1月，美国食品和药物管理局(FDA)发布关于他汀类风险报告的建议，“他汀类受益是无可争辩的，但需要了解其副作用”[3]。其中，单药或联合治疗中他汀类相关性肌病，范围从普通临床良性肌痛至罕见但危及生命的横纹肌溶解，是迄今为止最常见的不耐受他汀和造成患者依从性差的原因。本报告总结了1例阿托伐他汀引起的横纹肌溶解的病例，现报道如下。

1 临床资料

1.1 病历资料 患者，女，66岁，因“PCI术后3个月，腰背部疼痛伴褐色尿液10余天”于2017年3月28日入我院治疗。3月前于我院行右冠+左前降支PCI术，术后一直规律服用阿司匹林肠溶片0.1 g qd、氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀钙片20 mg qd、美托洛尔缓释片47.5 mg qd。10余天前，患者自诉腰背部酸痛感明显，且伴酱油尿，全身不适，双下肢乏力。

既往史：4年前患者甲状腺功能减退诊断明确，一直规律服用左甲状腺素钠片(具体剂量随病情变化调整)。入院查体：血压137/69 mmHg，心率81次/min，律齐，心界不大，未闻及明显杂音，腹软，双下肢无浮肿。

实验室检查：血清肌酸激酶(CK)12 692 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)236.1 U/L,肌钙蛋白Ⅰ0.009 ng/mL，肌酐128.1 μmol/L，尿蛋白阳性，丙氨酸氨基转移酶(ALT)254.1 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)444.1 U/L,促甲状腺素14.40 μIU/mL，T3 0.46 μIU/mL，T4 6.25 μIU/mL，FT3 1.81 μIU/mL，FT4 0.38 μIU/mL，高甲状腺过氧化物酶抗体。

1.2 诊治经过 患者入院后考虑存在横纹肌溶解症，临床药师建议停用阿托伐他汀，改用依折麦布10 mg/d降脂，同时加用左甲状腺素钠片75 μg/d、还原型谷胱甘肽护肝和适当补液，医生采纳，采取相应措施。入院第12日，复查促甲状腺素7.38 μIU/mL，T3 0.63 μIU/mL，T4 5.94 μIU/mL，FT3 2.21 μIU/mL，FT4 0.68 μIU/mL，CK1 321.5 U/L,CK-MB 35.1 U/L。CK较前明显下降，医生重新尝试使用阿托伐他汀20 mg po qd，入院第17日，复查CK 2 978.7 U/L,CK-MB 65.6 U/L,又较前上升，药师建议停药，停药期间使用依折麦布降脂治疗，同时进行他汀相关性肌痛的基因检测，结果提示ABCB1(2677T>C)为TT野生纯合型，ABCB1(3435T>C)为CC突变纯合型，SLCO1B1*5(521T>C)为TT野生纯合型，CETP(5454G>A)为AG突变纯合型；第30日患者强烈要求出院。2017年5月18日，门诊复查CK6 581.1 U/L,CK-MB 113 U/L,肌酐90.7 μmol/L，促甲状腺素8.77 μIU/mL，T3 0.89 μIU/mL，T4 7.93 μIU/mL，FT3 2.81 μIU/mL，FT4 0.73 μIU/mL，医生采纳临床药师的建议继续依折麦布治疗，同时嘱咐患者多饮水，2017年6月18日复查CK 2 530.4 U/L,CK-MB 101 U/L,肌酐90.5 μmol/L，促甲状腺素8.8 μIU/mL，T3 0.69 μIU/mL，T4 6.76 μIU/mL，FT3 2.38 μIU/mL，FT4 0.81 μIU/mL。复查结果和临床症状均提示患者治疗有效，不良反应明显好转。

2 讨论

2014年美国国家脂质学会(NLA)肌肉安全专家组(MSEP)诊断他汀相关肌肉症状(SAMS)管理制定了指南，提出了“他汀肌痛临床指标评分”[4]，根据总分来判定肌肉症状与他汀治疗的相关性。按照他汀肌痛临床指标评分，本例患者总分为9分，表示很可能是他汀引起的肌痛。根据临床症状和实验室检验指标，明确本例患者是他汀类引起的肌肉毒性的最严重表现形式-横纹肌溶解，即CK无症状升高至超过正常高值的10倍以上，甚至引发电解质紊乱和急性肾功能衰竭，最终危及生命，其特征为常有褐色尿及肌红蛋白尿。

他汀类诱导的肌病的机制是未知的，目前已经提出了几种理论，第1种是抑制内源性胆固醇合成，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，使细胞膜的稳定性下降，从而影响离子通道，最终影响细胞的极化和复极化，损害骨骼肌细胞[5]。第2种是胆固醇通路中甲羟戊酸的合成受损，导致辅酶Q10(CoQ10)(泛醌)的生成减少，可能导致线粒体酶活性受损[6-7]。第3种是减少异戊二酸酯(脂质，其是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶途径的产物)，导致胞质内的Ca2+增多，诱发细胞凋亡信号[8-9]。

按照国外学者的“step-by-step”[4]方法来管理SAMS,本例患者并未使用可以提高他汀血药浓度或者可能引起肌肉骨骼症状的药物，在平素的饮食和葡萄柚/果汁的摄入上并未有明显的波动或差异。从引起肌病的危险因素看，女性、使用亲脂性他汀和合并甲状腺功能减退是该患者的主要易感因素，甲状腺功能减退患者能量代谢较低，而他汀类药物可导致辅酶Q10缺乏，线粒体功能紊乱，抑制能量产生[11]，因此，合并甲减的患者应用他汀类药物可能增加肌病发生的风险。根据基因检测结果，虽然SLCO1B1*5(521T>C)为TT野生纯合型，提示患者本身不携带他汀类药物所致严重肌病风险基因[12]，但ABCB1(2677T>C)为TT野生纯合型，ABCB1(3435T>C)为CC突变纯合型，CETP(5454G>A)为AG突变纯合型，提示从降脂效果及肌痛风险来看，该患者不宜选用阿托伐他汀，宜选瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀是水溶性他汀，作用效力强，较小剂量即可产生较强的降脂功效，加之经CYP2C9途径代谢，药物间相互作用少。该患者在PCI术后根据指南选择阿托伐他汀降脂稳定斑块治疗，但因其合并甲状腺功能减退且已经发生了横纹肌溶解症，故再次启用他汀治疗时，药师建议可根据基因检测结果及肌痛风险选用瑞舒伐他汀，医生采纳。

对于大多数患者，他汀类药物治疗引起的肌病症状较快;然而，PRIMO研究的结果表明，解决症状可能需要2个月[13]。本例患者入院即停用阿托伐他汀，虽然临床表现如肌肉疼痛和酱油尿等迅速得到缓解，但CK水平一直处于较高值，同时考虑到患者PCI术后，存在支架内再狭窄的风险，且对于冠心病人群应使LDL-c降至1.8 mmol/L以下[14]，因此，根据他汀类药物安全性评价专家共识2014[15]，药师建议暂时停止他汀类治疗，改用胆固醇抑制剂依折麦布，后者10 mg 1次/d可使肌病风险降低，同时使LDL-c降低26%，待患者CK降至正常值3倍以下，可尝试半衰期较长的他汀如瑞舒伐他汀起始给药时可每周1次，并逐渐调整至隔天1次给药，间断他汀+依折麦布通常可使LDL-c下降>30%，医生采纳。

目前还有很多其他药物能够降低LDL-c水平，胆汁酸结合树脂可以降低LDL-c，但可升高三酰甘油水平，且耐受性较差。PCSK9抑制剂能够有效降低LDL-c水平，且因肌痛导致的停药率很低，但是目前还没有改善预后的确凿证据。研究表明，烟酸不能为患者带来临床获益，贝特类仅可以轻微地降低LDL-c，故这些药物均不作为首选方案[16]。

在调整降脂方案的同时，药师建议检测患者血清维生素D浓度，因为血清维生素D浓度较低与肌痛相关，而辅酶Q10也能够缓解骨骼肌症状。虽然随机对照试验并不支持与他汀一起使用维生素D和辅酶Q10等补充剂，但是两类补充剂的安全性均良好[17]，我们可以在不使用他汀期间，通过补充剂缓解患者肌痛症状。由于在患者出院后2个月复查时CK仍未恢复至正常范围，故药师建议检测血清维生素D浓度，结果为14.3 ng/mL(正常值31.0～100 ng/mL)，在药师的建议下加用骨化三醇胶丸和辅酶Q10胶囊，续观后效。

3 思考

对于心血管疾病合并甲状腺功能减退的患者，同时使用他汀类药物时，临床药师建议严密监测肌酸激酶、肾功能等指标，同时宣教患者和家属平素需多关注肌肉疼痛和尿液颜色，积极控制甲减，以防发生横纹肌溶解等严重的肌病。对于此类曾经有CK升高史，且需重新启动他汀类药物治疗的患者需列入重点关注对象，进行长期的随访跟踪。临床药师可通过参与给药过程，发现药物、疾病与药品不良反应之间的关系，提出方案建议，从而真正体现临床药师的价值，做到安全用药。

参考文献：

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