基因编辑的意义：重写生命代码

2018-04-19编译毛毛熊

世界科学 2018年4期

编译毛毛熊

基因编辑是什么？

科学家认为它就像我们在电脑文档中使用查找和替换工具来改正文档中的拼写错误一样，不同之处在于，基因编辑是对DNA序列进行编辑而不是针对文字（DNA序列是一组生物代码用以指导生物有机体进行相应的生命活动）。通过对基因进行编辑，研究人员可以破坏靶基因的功能，纠正有害基因突变，改变植物和动物（包括人类）的特定基因的活性。

基因编辑的意义

外界对基因编辑的诸多关注都是因为它有可能治疗或预防人类疾病。成千上万的遗传性疾病可以代代相传，其中许多类型都是非常严重的。这些遗传性疾病并不罕见：25个孩子中有一个生来就患有遗传性疾病，其中最常见的是囊性纤维化、镰状细胞贫血和肌营养不良。基因编辑有望通过重写病人细胞中致病的DNA来治疗这些疾病。

但它不仅仅可以修复错误的基因，还可以被用于改变人类的免疫细胞以抵抗癌症或者抵抗HIV感染；它也可以用来修复人类胚胎中的缺陷基因，防止婴儿继承严重疾病。然而，基因编辑的应用仍存在争议，因为基因的变化会影响精子或卵子，这意味着基因编辑造成的任何副作用都会传给后代。

它还有什么优点呢？

由于许多原因，在农业相关的生产领域基因编辑的应用迅猛增加。使用基因编辑比传统的基因改造更快、更便宜、更精准，也有利于生产者在不增加其他生物基因的情况下改善作物性状，这些便捷促进某些地区引发了转基因作物的种植高潮。通过基因编辑，研究人员已经研制出无籽西红柿、不含谷蛋白的小麦（某些人生来对谷蛋白过敏）以及放久不会变成棕色的蘑菇。某些医学领域也抓住了它的潜力。从事下一代抗生素生产的公司已经开发出了专门针对细菌而对机体无害的病毒，该病毒可以主动发现并攻击危险细菌。与此同时，研究人员正在利用基因编辑技术保证猪器官能够安全地移植到人类身上。基因编辑也改变了基础研究，它使科学家能够精确地研究特定基因是如何发挥功能的。

基因编辑如何工作

编辑基因的方法有很多种，但是其中最为突出的是近年来用作分子工具、被称为CRISPR-Cas9的方法。该方法的原理是：首先使用一个向导分子（CRISPR点）在一个生物体的遗传密码中找到一个特定的区域，例如突变基因，然后再用酶（Cas9）切除它。这样做对关闭有害基因很有用，因为当细胞试图修复损伤时，它通常会造成更多的损伤，从而更有效地破坏该突变基因。此外，还能对其他类型的基因进行修护。例如，修补有缺陷的基因，科学家可以切除突变的DNA、并用CRISPR-Cas9分子携带健康的DNA链来取代它。这其中的Cas9可以由不同的酶来替代，如CPF1，这样可能使编辑DNA更有效。

基因又是什么？

基因是机体用来制造组织和器官所需的结构蛋白和酶的生物模板。它们由链状的遗传密码组成，用字母G、C、T和A表示。人类有大约2万个基因被组装在23对染色体中，这些染色体高度压缩在细胞的细胞核中。人类的基因中大约有1.5%序列是编码的基因，另外10%的序列是基因的调控区，该区域确保基因在正确的时间和地点打开和关闭。剩下的DNA序列显得毫无用处（编者注：随着科学的进步，剩下的、看似无用的DNA序列实际上也在发挥作用，但具体发挥什么样的作用还在探索过程中）。

G、C、T和A是什么？

遗传密码中的字母G、C、T和A分别指鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和腺嘌呤。在DNA中，这些分子成对出现：G与C配对，A与T配对。这些成对的“碱基”构成我们熟悉的DNA双螺旋结构。一个基因由很多成对的碱基组成。在囊性纤维化中，被损伤的基因大约包含30万个碱基对，而造成肌营养不良症的基因大约涉及250万个碱基对。我们每个人都从父母那里继承的基因大约发生了60个新的突变，其中大部分突变来自于父亲。

怎样才能到达靶细胞呢？

这是一个非常大的挑战。大多数药物都是小分子，他们可以通过血液输送到器官和组织。相比之下，用于基因编辑的分子是巨大的，进入细胞非常困难。但这还是可以实现。其中一种方法是将参与基因编辑的分子包装到能感染特定类型细胞却无毒无害的病毒中。改造后的病毒数以百万计地被注射到血液中，或者直接注射到受影响的组织中。一旦进入体内，病毒就侵入靶细胞并释放基因编辑分子来发挥作用。2017年，来自德克萨斯州的科学家在老鼠中用这种方法治疗杜氏肌营养不良症，下一步进行临床试验。不过，病毒并不是唯一的方法。在肝脏中，研究人员利用脂肪颗粒将CRISPR-Cas9分子带入其中。在胚胎中，微小的电击在胚胎上形成小孔，这样CRISPRCas9分子进入其中并进行相应的编辑。

它必须在体内完成吗？

不用，在第一批基因编辑实验中，科学家从病人的血液中收集细胞，在体外进行必要的基因编辑，然后将修复好的细胞再注入病人体内。在HIV治疗中，这种方法或许很有应用前景。当HIV病毒进入体内后，它会感染并杀死免疫细胞。为了感染细胞，HIV首先必须识别免疫细胞表面的特定蛋白质并附着在上面。科学家从病人的血液中收集免疫细胞，并利用基因编辑技术切除细胞用以制造这些表面蛋白所需的DNA。没有了这些用于识别的表面蛋白质，HIV病毒就不能再进入细胞了。这种方法可以用来对抗某些类型的癌症：从病人的血液中收集免疫细胞并进行相应的编辑，从而生产表面蛋白，病毒识别表面蛋白进而与癌细胞结合并杀死癌细胞。科学家对细胞进行编辑使之成为癌细胞杀手后，在实验室中进行大量繁殖，并将其注入病人体内。这样做的好处在于这些改造过的细胞在重新放置于病人体内之前可以进行体外检测，以确保其编辑过程中没有出现错误。

会出什么问题？

虽然现代基因编辑技术相当精准，但是它并不完美。这个过程可能会发生一些意外，可能会脱靶到一些你不想进行编辑的细胞上。而且即使CRISPR到达需要编辑的细胞中，但是它在不同细胞中的表现也不尽相同，例如在某些细胞中，修复一个突变基因的两个拷贝，但在另外一些细胞中只修复其中的一个拷贝。对于某一些遗传性疾病来说，这或许无关紧要，但是如果是在单拷贝突变引起的疾病中，它可能存在问题。另一个可能存在的问题是在基因组中错误的地方进行编辑。这些编辑可能会脱靶到成百上千个位点上，而这些错误编辑有可能会破坏某些健康基因或关键基因的调控区域。

基因编辑最终能用于设计婴儿吗？

医学界的最终目标旨在纠正儿童与成人的遗传问题。也有少数的研究表明，该技术可以应用于修复胚胎中致病的突变。2017年，美国国家科学院和国家医学院召集的科学家非常谨慎地批准了人类胚胎的基因编辑，仅用以预防最严重的疾病，目前仅有一例被证明是安全的。在胚胎期做的任何编辑都会影响人的所有细胞，并且将会传递给下一代，因此避免有害的、错误的编辑和副作用是非常重要的。人类胚胎工程也给设计婴儿带来担忧，因为这是为了社会需求而不只是为了医学需要而改变胚胎。例如，人们可能是为了使一个人更高或更聪明而对胚胎进行编辑。一般像这样的性状可能涉及成千上万个基因，而且其中大部分是未知的。因此，就目前而言，设计婴儿只是一个遥远的前景。