大鼠灌胃注射用地塞米松磷酸钠肠道吸收情况的研究

赵爱斌1，汪　岩

(1.太原市第四人民医院,山西 太原　030053；2.沈阳农业大学动物医学院,辽宁 沈阳　110866 )

注射用地塞米松磷酸钠(DSPI)是临床常用的静脉用糖皮质激素。连续数年来，在积极充分抗结核和营养治疗的同时，早期给予口服/鼻饲DSPI用于治疗重症结核性肠梗阻，取得良效，但国内外缺少DSPI可以口服吸收的药代动力学依据。为了进一步探索注射用地塞米松磷酸钠口服吸收的药代动力学，尝试做了大鼠动物研究实验。本动物实验评估比较了DSPI灌胃和静脉注射两种给药方法的肠道分布情况，为临床实践提供了初步的药代动力学理论依据。

1　材料与方法

1.1　实验动物

选用健康成年SD大鼠56只，体重380～420 g，购自辽宁长生生物技术有限公司(生产许可证号：SCXK(辽)2010-0001)。

1.2　实验材料

注射用地塞米松磷酸钠(DSPI)，规格5 mg/mL，购自郑州卓峰制药有限公司，批号：1501282B；地塞米松检测试剂盒，购自杭州迪恩科技有限公司；甲醇、生理盐水等均购自国药集团有限公司。

1.3　实验方法

1.3.1动物给药及样品采集采用大鼠灌胃和静脉注射两种给药方式，给药量均为1 mL/100 g动物体重。分别在给药后1、2、4、6、8、10h解剖动物，每个时间点各设4个重复，即每个时间点灌胃和静脉注射各4只。动物灌胃给药后采集动物血清和小肠，动物腹主动脉采血，离心后收集血清，置-20℃冰箱待用。剖取小肠，清除肠道内容物，生理盐水冲洗3次，至滤纸吸干水分后称取小肠10 g/只动物；转移至烧杯中，充分剪碎呈泥状；加入20 mL 70%的甲醇，强力震荡3 min，用滤纸过滤，收集滤液于离心管中，置-20℃冰箱待用。静脉注射动物给药后仅采集动物小肠，处理方法同上。

1.3.2ELISA试剂盒检测将收集到的上述样品各取200μL，对每个时间点的4个重复样品单独检测，在450 nm处检测其吸光度，所有数据均为4 次重复样品单独检测后求均值的结果。

2　结果

2.1　大鼠灌胃给药、尾静脉给药后小肠和血清中的DSPI含量

为了检测灌胃的DSPI是否能吸收、分布到小肠，在大鼠灌胃给药后1、2、4、6、8、10h时解剖动物，收集动物小肠，酶联免疫法检测大鼠小肠组织中的DSPI的含量，检测结果显示：在检测的每个时间点，大鼠小肠组织中均检测到DSPI成分。为比较静脉注射和灌胃给药时，药物在大鼠小肠中的药物含量，在大鼠尾静脉注射DSPI ，1 、2 、4 、6 、8 、10 h时解剖动物，收集动物小肠，酶联免疫法检测大鼠小肠组织中的DSPI含量，与灌胃给药时大鼠小肠中的DSPI含量进行比较。结果显示，在检测的每个时间点，灌胃给药时，大鼠小肠中的DSPI含量均高于静脉注射时小肠中的药物含量。见表1。

表1　不同给药方式时大鼠小肠中DSPI的浓度变化　μg / mL

2.2　不同给药方式后大鼠小肠组织中的药动学参数

采用大鼠灌胃和尾静脉注射两种给药方式后，利用PK solver 2.0软件计算DSPI在大鼠小肠中的药动学参数，结果显示，两种给药方式的Tmax,t1/2值接近，灌胃给药时的AUC和Cmax均高于尾静脉给药时的水平。见表2。

表2　不同给药方式时大鼠小肠中的药动学参数

3　讨论

糖皮质激素有快速、强大而非特异性的抗炎作用。DSPI在临床中有许多口服取效的成功实践。结核性肠梗阻是常见的消化系统结核病，常由于肠结核或者结核性腹膜炎肠粘连所致，起病隐匿，常被误诊、漏诊。常规治疗原则为积极抗痨治疗、胃肠减压、静脉营养治疗等，大部分轻症患者得到治愈。但对于难治性重症结核性肠梗阻患者，往往经过长时间的胃肠减压等保守治疗无效，也没有手术机会。对于这部分患者，尝试积极充分抗结核和营养治疗的同时，早期给予口服∕鼻饲注射用DSPI，取得良效[1]。

美国休斯敦Baylor医学院儿童急诊科在治疗儿童哮喘和喉炎的过程中，也用DSPI口服。因缺乏药代动力学数据支持，选用11名18～45岁健康志愿者进行了相关研究，证实DSPI可以经胃肠吸收，虽然跟口服药的生物利用率不等效，但吸收很好[2]。

本实验结果证实，DSPI不仅可以经大鼠小肠吸收后进入血液，而且在检测的每个时间点，灌胃给药时，大鼠小肠中的DSPI含量高于静脉注射时小肠中的药物含量。提示如果临床上DSPI治疗小肠相关疾病时，病灶组织中的药物浓度在口服∕鼻饲时能维持较高的水平，似乎更有利于控制病情，这与临床实践相符。通过此次基础实验，希望能为临床实际用药情况提供理论依据，以进一步促进DSPI口服吸收相关的药代动力学研究，以服务于临床实践。

[参考文献]

[1]赵爱斌.抗结核治疗加肠内营养治疗重症结核性肠梗阻病人[J].肠外与肠内营养，2015, 22 (4):193-195.

[2]Alexander Toledo,PharmD,Christopher S.Amato,et al.Injectable Dexamethasone Sodium Phosphate Administered Orally A Pharmacokinetic Analysis of a Common Emergency Department Practice[J].J Pediatr Pharmacol Ther,2015,20(2):105-111.