复发性流产患者诊治流程图规范化的临床研究

邹琳，何红华，庞小艳，彭彩玲，韦冰，许丽华

国外学者将与同一性伴侣妊娠28周之前连续发生2次或2次以上的胎儿（体质量≤500 g）丢失者，定义为复发性流产（RSA）［1］。而在国内指与同一性伴侣妊娠28周之前连续发生3次或3次以上自然流产。但目前部分专家认为，连续发生2次自然流产即应给予足够的重视并予评估，因为此类患者其再次流产的风险与3次流产病史患者相近［2］。RSA病因复杂，确切机制尚不十分明确，可能是多因素共同作用的结果。目前致病因素主要包括染色体异常、生殖器官解剖异常、内分泌异常、感染因素、免疫和血栓前状态，甚至环境、心理因素等［3-4］。本研究通过探讨粤西地区RSA患者诊治流程图规范化的临床应用研究，旨在提高本地区生育年龄妇女的生殖健康水平，降低该人群RSA发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010—2016年在广东医科大学附属医院生殖医学中心进行诊治确诊为RSA患者180例。纳入标准：与同一性伴侣获得临床妊娠，发生自然流产（包括胚胎停止发育），流产次数≥1次，流产孕周＜28周。患者均排除男方因素所导致的流产，例如男性染色体异常，男方少弱畸形精子症等。患者均签署知情同意书。

1.2 分组 按照患者流产次数和治疗意愿将其进行分组。A组为发生自然流产1次，接受RSA流程图诊治；B组为发生自然流产2次，接受RSA流程图诊治；C组为发生自然流产≥3次，接受RSA流程图诊治；D组为发生自然流产1次，不接受RSA流程图诊治；E组为发生自然流产2次，不接受RSA流程图诊治；F组为发生自然流产≥3次，不接受RSA流程图诊治。每组各30例。

1.3 诊治方法 A、B、C组除妊娠后传统的安胎治疗外，根据流产次数，在再次妊娠前，按照不同的诊治流程图（见图1～3）进行规范化治疗。（1）血浆D-二聚体异常升高患者的临床处理。异常升高（＞250 μg/L）患者使用低分子肝素钠（商品名：克赛，德国安万特制药有限公司）4 000 U脐周皮下注射，1次/d。治疗期间每7～10 d抽血1次监测血常规、凝血功能，正常者继续使用克赛。按此剂量直至复查D-二聚体降低至参考范围，随后停用克赛，叮嘱尝试妊娠［5］。及早发现妊娠后，立即重新使用克赛（用法用量同前），直至妊娠达16周。（2）黄体功能不全患者的临床处理。及早发现妊娠后，口服地屈孕酮片（达芙通，荷兰Abbott Biologicals B.V.生产），2次/d，20 mg/次；同时阴道塞雪诺酮（英国Fleetlaboratories Limited生产），1次/d，1支/次，直至妊娠达16周。（3）甲状腺功能异常患者临床处理。妊娠3个月内，控制血清促甲状腺激素（TSH）＜2.5 mU/L，妊娠3个月后TSH＜3.0 mU/L。妊娠期血清游离甲状腺素（FT4）在参考范围（9～25 pmol/L）。若血清TSH为2.5～3.0 mU/L，考虑亚临床甲状腺功能低下，则口服左甲状腺素钠片（Merck KGaA生产），1次/d，50 μg/次，每个月抽血复查1次甲状腺功能至血清TSH正常。D、E、F组仅为妊娠后安胎治疗，黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司生产）20 mg肌肉注射，1次/d；人绒毛膜促性腺激素（HCG，丽珠集团制药厂）2 000 U肌肉注射，1次/3 d，直至妊娠达12周。

1.4 随访 对患者进行维期1年的随访，再次妊娠者随访截至妊娠结束。患者月经推迟未来潮，均抽血检查HCG，确诊为早期妊娠。妊娠期间注意是否先兆流产的症状，妊娠第7、10、16、24周行B超了解胚胎发育情况。再次发生胎停育者，及时行清宫术。随访至妊娠28周，胎儿存活定义为治疗成功。密切追踪至妊娠终止。月经按时来潮者为未妊娠，继续试孕至随访结束；若月经周期不规律者，可抽血检查HCG，排除早期妊娠。

1.5 观察指标 （1）再次妊娠成功率；（2）疾病认知度：调查其对RSA疾病的病因、诊疗过程、诊疗结局等情况的认知情况，以调查表的形式进行分析。具体内容包括：询问患者是否了解RSA的原因、诊断方法、可选择的治疗方法、诊疗过程、诊疗费用、诊疗结局、用药注意事项、各项检查的注意事项、可能发生的不良反应、随访要求。了解计1分；不了解计0分。满分为10分，≥8分为患者对RSA充分认知。（3）满意度：填写医疗服务诊治调查表。调查内容包括患者的基本情况（如性别、年龄、职业、文化程度、居住地和付费方式等）和满意度评价（对本生殖中心的环境设施、医护人员的服务态度、候诊时间、医疗过程、诊疗结果、患者对自己疾病及治疗方案的知晓情况。每项满意为1分，不满意为0分。总分＞3分为满意，≤3分为不满意）。（4）抑郁症发生率：填写ZUNG抑郁自评量表（SDS）［6］进行评估。调查表含有20个项目，分为4级评分，从无或偶尔计1分，有时计2分，经常计3分，总是如此计4分。前10题正向计分，后10题反向计分。将总分乘以1.25后取整数部分为标准分。SDS标准分的分界值为53分，其中53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，＞72分为重度抑郁。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 A、B、C、D、E、F组患者年龄分别为（35.0±4.9）、（34.0±4.6）、（35.5±3.8）、（35.4±3.3）、（35.9±4.1）、（36.0±4.2）岁；体质指数分别为（21.2±2.0）、（21.8±2.3）、（20.9±2.5）、（22.0±2.6）、（21.9±2.2）、（21.9±2.5）kg/m2。6组患者年龄、体质指数比较，差异均无统计学意义（F=2.06、1.09，P＞0.05）。

图1 A组患者诊治流程图Figure 1 Procedure for the diagnosis and treatment of group A

图2 B组患者诊治流程图Figure 2 Procedure for the diagnosis and treatment of group B

图3 C组患者诊治流程图Figure 3 Procedure for the diagnosis and treatment of group C

2.2 治疗效果比较

2.2.1 再次妊娠成功率 A、D组再次妊娠成功率分别为73.3%（22/30）、63.3%（19/30），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.69，P＞0.05）；B、E组再次妊娠成功率分别为66.7%（20/30）、36.7%（11/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.41，P＜0.05）；C、F组再次妊娠成功率分别为53.3%（16/30）、23.3%（7/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.71，P＜0.05）。

2.2.2 疾病认知度 A、D组疾病认知度分别为26.7%（8/30）、20.0%（6/30），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.37，P＞0.05）；B、E组疾病认知度分别为63.3%（19/30）、33.3%（10/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.41，P＜0.05）；C、F组疾病认知度分别为83.3%（25/30）、53.3%（16/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=6.24，P＜0.05）。

2.2.3 满意度 A、D组满意度分别为70.0%（21/30）、60.0%（18/30），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.66，P＞0.05）；B、E组满意度分别为73.3%（22/30）、43.3%（13/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.55，P＜0.05）；C、F组满意度分别为63.3%（19/30）、33.3%（10/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.41，P＜0.05）。

2.2.4 抑郁症发生率 A、D组抑郁症发生率分别为16.7%（5/30）、20.0%（6/30），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.11，P＞0.05）；B、E组抑郁症发生率分别为23.3%（7/30）、30.0%（9/30），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.34，P＞0.05）；C、F组抑郁症发生率分别为26.7%（8/30）、56.7%（17/30），两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.55，P＜0.05）。

3 讨论

妊娠是母体精密、复杂的生理调控过程，通过严格的调控和选择并以最大限度保证繁育出正常后代。有学者把散发的自然流产看作是母体在胚胎生长发育前进行的一种对胚胎质量的自然筛选过程，优胜劣汰，从而避免有缺陷的胚胎出生［7］。然而，RSA却被认为是一种独特的妊娠并发症［8］。由于RSA病因的复杂性，以至于目前仍未发现针对该病行之有效的预防措施或治疗方法，故RSA仍为困扰生殖和妇产科医生的一大难题。RSA不仅对患者身心健康造成严重危害，而且对患者的家庭幸福及社会稳定也造成较严重的影响，目前已经成为公共卫生问题。

本研究结果表明，在相同流产次数的RSA患者中，接受RSA流程图规范化诊治的患者，其1年内再次妊娠成功率高于不接受RSA流程图规范化诊治者。研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素［9］。此外，孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素［2］。对于已经发生2次自然流产且无活产史的患者，再次妊娠时自然流产发生率约为30%［10］。HUSSAIN等［11］研究表明，外源性补充孕激素可明显降低RSA的发生率。故本研究选择口服地屈孕酮片和阴道塞雪诺酮栓剂，为RSA患者外源性补充孕酮，预防黄体功能不足导致的早期流产。

在相同流产次数的RSA患者中，接受RSA流程图规范化诊治的患者，其对疾病的认知度均高于不接受流程图规范化诊治的患者。本院为粤西地区的三级甲等医院，来此就诊的患者多数已经在当地基层医院或者社区医院就诊，由于多数基层医师对RSA认识不够，故RSA患者到本院就医前对疾病的认知度低。本研究按照流程图对患者进行RSA的知识宣教，可以提高其认知度，增强其治愈RSA的信心。在相同流产次数的RSA患者中，接受RSA流程图规范化诊治的患者，其满意度均较不接受流程图诊治的患者高。RSA患者普遍存在不同程度的心理障碍与负面情绪，如焦虑、自卑、失望、抑郁和内疚等，严重影响日常生活质量和再次妊娠［12］。RSA患者受到来自家庭、自身和社会等多方面压力，伴随多次流产带来的身体创伤，极容易造成负面的心理问题。患者如果长期处于焦虑、抑郁、紧张等不良状态中，导致神经-内分泌-免疫系统处于紧张状态，内分泌功能紊乱容易导致体内孕激素水平明显下降，造成胎盘发育不良、影响胎盘功能等，不利于妊娠。过度的焦虑、恐惧亦使交感神经兴奋，子宫对交感神经的兴奋也增加，有可能导致再次流产的发生。有研究报道，CD4+/CD8+、CD56+、CD16+以及NK细胞增高，免疫功能失常，不利于胎儿着床发育，而发生RSA［13-14］。陈丽花［15］利用Logistic回归进行分析发现：文化程度低、家庭月收入＜3 000元、年龄＞35岁、流产次数＞3次是RSA发生不良心理情绪的相关危险因素。

本研究发现，将流产次数≥2次的RSA患者立即纳入系统管理，按照RSA诊治流程图进行规范化诊疗，逐级干预，具有重要的意义。笔者认为，RSA治疗的关键时间不在妊娠期，而在妊娠前，可为患者的再次妊娠打好良好基础。为RSA患者制定个性化的治疗方案，同时规范化各个治疗环节，完善监督、记录及操作，不仅明显提高再次妊娠成功率，改善妊娠结局，同时可以极大缩短治疗周期，降低治疗成本，保证治疗有效性，提高患者满意度和对疾病的认知度，提高治愈率，降低抑郁症发生率。

RSA流程图的临床应用具有明显的优势：（1）由于初次就诊时，不同流产次数的患者检测的项目侧重点不同，流程图有利于各岗位医务人员熟悉工作程序，提高工作效率，整合人力资源，明确各岗位人员的工作内容及职责，做到遵章行事，紧密配合，避免不必要的人力浪费及环节遗漏。并且促使临床医师在RSA的病因诊断过程中能有针对性地进行一系列筛查。也为进修医师、实习医师提供比较直观的工作程序，使其更快地掌握 RSA相关知识及诊疗过程。（2）流程图打破旧的工作方式，通过重新评估，为RSA患者提供清晰的检查指引以及便利、快捷、准确的检查流程，极大提高患者满意度和对疾病的认知度，降低抑郁症发生率，减少患者医疗矛盾和纠纷的发生，保证医疗质量。

RSA作为一种病理性妊娠，不单影响患者家庭的和睦幸福，而且威胁社会的安宁与稳定。因此，RSA已成为生殖医学领域需解决的现实问题之一。目前RSA诊治流程图在对RSA患者的诊治过程中取得较好的效果。因此，建议采用此种模式对患者进行规范化的管理，为临床早期预防和个体化治疗提供指导。

本研究创新点：

临床路径是根据疾病的临床特点和患者的临床表现，以循证医学证据和指南为指导，充分有效地利用医学资源，结合自身医院实际情况，建立一套标准化的治疗模式和程序。辅助生殖技术后继发复发性流产的病因诊断及治疗流程图的建立，是这类疾病临床路径建立的基础，使医务人员以后在临床诊治过程中有据可依，改善这类患者的辅助生殖技术后临床结局，提高抱婴率。

作者贡献：邹琳进行文章的构思与设计、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文、论文的修订、对文章整体负责，监督管理；何红华进行研究的实施与可行性分析、数据整理；庞小艳、彭彩玲进行数据收集；何红华进行数据整理；韦冰、许丽华负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

［1］张建平.流产基础与临床［M］．北京：人民卫生出版社，2012：138.ZHANG J P.Foundation and clinic of abortion［M］．Beijing：People's Medical Publishing House，2012：138.

［2］Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss：a committee opinion［J］．Fertil Steril，2012，98（5）：1103-1111.DOI：10.1016/j.fertnstert.2012.06.048.

［3］邹琳，彭彩玲，许丽华，等．321例复发性流产患者采用丈夫或无关个体淋巴细胞免疫治疗的临床分析［J］．中国妇幼 保 健，2014，29（24）：3951-3952.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2014.24.33.ZOU L，PENG C L，XU L H，et al．Clinical analysis on 321 patients with recurrent spontaneous abortion treated with lymphocyte immunotherapy of husbands or unrelated individuals［J］．Maternal& Child Health Care of China，2014，29（24）：3951-3952.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2014.24.33.

［4］肖世金，赵爱民.复发性流产病因学研究进展［J］．中国实用妇科与产科杂志，2014，30（1）：41-45.XIAO S J，ZHAO A M.The etiology of recurrent spontaneous abortion research［J］．Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics，2014，30（1）：41-45.

［5］邹琳，李洪波，彭彩玲，等．低分子肝素钠用于治疗D-二聚体异常升高复发性流产的临床观察［J］．中国计划生育学杂志，2013，21（10）：678-680.DOI：10.3969/j.issn.1004-8189.2013.10.ZOU L，LI H B，PENG C L，et al．The clinical observation of lowmolecular-weight heparin sodium in therapy of pregnant women with recurrent spontaneous abortion and abnormally elevated D-Dimer Plus［J］．Chinese Journal of Family Planning，2013，21（10）：678-680.DOI：10.3969/j.issn.1004-8189.2013.10.

［6］贺立颖，王统菲，刘志兰，等．复发性流产患者抑郁、焦虑情况调查及其相关因素分析［J］．上海交通大学学报（医学版），2017，37（3）：381-385.DOI：10.3969/j.issn.1674-8115.2017.03.020.HE L Y，WANG T F，LIU Z L，et al．Investigation of depression and anxiety among patients with recurrent spontaneous abortion and analysis of the influence factors［J］．Journal of Shanghai Jiaotong University （Medical Science） ，2017，37（3）：381-385.DOI：10.3969/j.issn.1674-8115.2017.03.020.

［7］TORREALDAY S.Is the fertility treatment itself a risk factor for early pregnancy loss？［J］．Curr Opin Obstet Gynecol，2014，26（3）：174-180.DOI：10.1097/GCO.0000000000000064.

［8］LARSEN E C，CHRISTIANSEN O B，KOLTE A M，et al．New insights into mechanisms behind miscarriage［J］．BMC Med，2013，11：154.DOI：10.1186/1741-7015-11-154.

［9］FORD H B，SCHUST D J.Recurrent pregnancy loss：etiology，diagnosis，and therapy［J］．Rev Obstet Gynecol，2009，2（2）：76-83.

［10］Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and secondtrimester miscarriage［J］．RCOG，2011（17）：1-18.

［11］HUSSAIN M，EL-HAKIM S，CAHILL D J，et al．Progesterone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages［J］．J Hum Reprod Sci，2012，5（3）：248-251.DOI：10.4103/0974-1208.106335.

［12］黄笋，陈健，文艳玲，等．复发性流产患者焦虑现状及其影响因素分析［J］．中国社会医学杂志，2015，33（4）：269-271.DOI：10.3969/j.issn.1673-5625.2015.04.006.HUANG S，CHEN J，WEN Y L，et al．The prevalence of anxiety symptoms among recurrent abortion patients［J］．Chinese Journal of Social Medicine，2015，33（4）：269-271.DOI：10.3969/j.issn.1673-5625.2015.04.006.

［13］陈清冉.复发性流产社会心理因素研究198例临床分析［J］．中国妇幼保健，2011，26（1）：31-32.CHEN Q R.Clinical analysis on socio-psychological factors of 198 cases with recurrent abortion［J］．Maternal & Child Health Care of China，2011，26（1）：31-32.

［14］李维宏，牟晓玲.黄体酮保胎治疗对不明原因复发性流产患者外周血辅助性T淋巴细胞17/调节性T淋巴细胞免疫失衡的影响研究［J］.中国全科医学，2015，18（36）:4444-4449.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.36.009.LI W H，MOU X L. Effect of progesterone treatment on Th17/Treg imbalance of peripheral blood in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion［J］.Chinese General Practice，2015，18（36）:4444-4449.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.36.009.

［15］陈丽花.反复性自然流产患者发生不良心理情绪的相关危险因素分析［J］．中国妇幼保健，2016，31（1）：115-117.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2016.01.48.CHEN L H.Risk factors of adverse psychological emotion in patients with recurrent spontaneous abortion［J］．Maternal & Child Health Care of China，2016，31（1）：115-117.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2016.01.48.