磁共振快速脂肪定量动态监测肥胖2型糖尿病人治疗后的肝脏脂肪含量的变化

魏巍，白岩，马伦，时少杰，王嫣，王梅云，*

全世界约有4.15亿人被确诊为糖尿病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病患者的90%以上，T2DM可导致血管、眼、神经系统的慢性损害和功能障碍，给患者本人和照顾者带来巨大的身心痛苦[1]。研究表明，体重在T2DM发病的病因学和病理学机制中起着核心作用，过度肥胖已经成为预测T2DM发病的新型标志[2]。而且近些年来人们的饮食结构发生了重要改变，长期的高脂饮食导致人体内脂质物质积累过多，超出了脂肪组织的承载能力就会发生脂类物质的异位沉积，其中肝脏是脂类物质异位沉积的首要器官[3]。异位沉积在肝脏中的脂质会产生大量的脂毒性物质，可导致胰岛素抵抗和体内血糖的升高，诱导T2DM的发生[4]。综上两点，对于肥胖T2DM患者而言，减轻体重是该类患者进行治疗的首要目标。研究证实降糖药物阿卡波糖不仅可以控制肥胖T2DM患者的餐后高血糖，也可以减轻患者的体重[5]，也有研究证实通过生活方式干预来减轻体重的方法也可以有效地降低肥胖患者的肝脏脂肪含量[6]。由此可见，监测肥胖T2DM患者肝脏脂肪含量的变化有助于对临床治疗效果的评估。

肝脏的组织活检是检测肝脏脂肪含量的金标准，可以客观定量分析肝脏脂肪的变性程度，然而肝脏组织活检属于有创伤检查，且容易受到抽样误差的影响[7]。磁共振成像由于无创、无辐射且评估准确被认为是检测肝脏脂肪含量的最理想的手段，其中磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可以无创性地在活体内定量分析化合物，是所有无创检测手段中最为精准的方法，检测结果与肝脏组织活检高度一致，但是MRS定量分析肝脏脂肪含量存在扫描难度大、扫描时间长且不能进行全肝分析等缺点限制了其在临床上的应用[8]。研究发现，六回波Dixon技术在检测肝脏脂肪含量方面与MRS及肝组织活检结果高度一致，可以作为较为理想的检测手段对肝脏脂肪含量进行准确定量[9]。以往传统的脂肪定量分析方法是通过在脂肪分数图(fat fraction，FF)上手工勾画感兴趣区(region of Interest，ROI)的方式进行[10]，这种方法虽然准确但是比较耗时且操作复杂。因此，需要一种更加便捷且相对准确的测量方式进行替代。另外，虽然前期已有学者将糖尿病患者的肝脏脂肪含量与自身体重、腰围、体质量指数(body mass index，BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)等指标进行关联性分析，并发现肝脏脂肪含量与这些指标间存在一定的相关性[8，11]，但是他们均未进一步在动态的治疗过程中研究它们之间是否还具有关联性。本研究的目的是评价磁共振六回波Dixon快速肝脏定量分析在监测肥胖T2DM患者治疗中肝脏脂肪含量变化的便捷性和准确性，并进一步探讨肥胖T2DM患者动态治疗过程中肝脏脂肪含量变化与体重、BMI及HbA1c变化之间的关联。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究于2017年5月1日至2017年7月31日前瞻性纳入河南省人民医院内分泌科门诊就诊的肥胖T2DM患者。入组标准：(1)临床确诊T2DM患者(病程≤5年)；(2) BMI≥28 kg/m2。排除标准：(1)糖尿病抗体：谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体和胰岛素自身抗体有一项以上阳性，并被诊断为1型糖尿病者；(2)慢性、迁延性肝炎患者或肝硬化等严重肝脏疾病患者，和乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性并伴随有肝功能有异常者(血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶是正常值的2.5倍)；(3)既往手术史或其他原因不能进行磁共振扫描。入组顺利且完成各项检查的肥胖T2DM患者共21例，其中男11例，女10例，年龄31～65岁，平均年龄48.1岁；BMI为28.3～35 kg/m2，平均31.9 kg/m2；糖化血红蛋白值为6.5%～9.9%。入组患者均严格按照中国2型糖尿病防治指南(2013版)推荐的生活方式干预加阿卡波糖(200 mg/d)进行治疗，生活方式干预内容包括每日饮食总热量至少减少400～500 kcal，中等强度体力劳动，至少保持150 min/周，治疗周期为3个月。采集治疗前和治疗后两次肝脏磁共振数据，每次磁共振扫描期间记录受检者的身高、体重、HbA1c，并计算患者的BMI。所有受检者均详细告知检查目的并签署知情同意书。

1.2 MRI设备和检查方法

所有受检者均采用西门子1.5 T超导磁共振系统(SIEMENS 1.5 T Sempra，Germany)，8通道相控阵腹部线圈辅助成像，查前告知患者磁共振扫描禁忌证并签署磁共振检查知情同意书。采集范围覆盖肝脏，扫描前对受检者进行呼吸训练。所有检查序列均在屏气状态下采集。首先采集轴位脂肪抑制T2WI和常规T2WI，再采集双回波Dixon序列，此序列可生成肝脏脂肪含量初筛报告。根据双回波Dixon生成的薄层图像进行冠状位和矢状位的3D重建，然后将重建后的图像拖进扫描定位栏，随之进行六回波Dixon肝脏脂肪定量扫描。扫描参数设置如表1。

1.3 六回波Dixon快速肝脏脂肪定量与人工勾画ROI测量肝脏的脂肪含量

六回波Dixon扫描结束后由计算机进行肝脏的自动分割和全肝的快速脂肪定量(图1A、1B)，定量结果以全肝平均脂肪分数彩虹图形式展示(图1C、1D)。人工勾画ROI测量法由两名具有丰富肝脏疾病影像诊断经验的医师独立进行手工勾画，测量结果经过一名影像专业副主任医师审核。具体方法是将采集的磁共振原始数据导入西门子扫描工作站副台，在生成的脂肪分数图上进行人工ROI勾画，具体为在肝脏尾状叶(S1)、左外叶上段(S2)、左外叶下段(S3)、左内叶(S4a和S4b)、右前叶下段(S5)、左后叶下段(S6)、右后叶上段(S7)和左前叶上段(S8)9个肝段内分别选取合适层面进行勾画，记录每一肝段的肝脏脂肪分数值，最后通过求平均值方法得到全肝的平均脂肪分数。ROI的勾画原则应尽量避开肝内大的血管、胆管及化学位移产生的伪影(图1E、1F)。

1.4 临床数据体重、BMI和实验室检查HbA1c记录

磁共振数据采集期间对患者的身高、体重、HbA1c进行记录，计算患者的BMI，将以上数据进行记录。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析，以Pearson检验和Bland-Altman法分析六回波Dixon快速肝脏脂肪定量和手工勾画ROI测量结果的相关性和一致性。以Pearson检验分析治疗后肝脏脂肪分数变化与体重变化、BMI和HbA1c变化的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 六回波Dixon快速肝脏脂肪定量结果与手工勾画ROI测量结果相关性和一致性分析

21例患者治疗前快速定量和手工测量的全肝平均脂肪分数分别为10.96±6.42和9.97±6.55，治疗后两种方式测量的平均肝脏脂肪分数分别为9.23±6.08、7.99±5.85。Pearson检验分析表明，两次独立的扫描中两种方法的测量结果均具有高度相关性(r=0.993、0.985，P＜0.01)(图2A、2B)。Bland-Altman法一致性分析结果显示，治疗前扫描快速定量与手工ROI测量的平均差值为0.99，95%的置信区间为-0.56～2.54，20/21的快速定量与手工ROI测量差值位于95%的置信区间内(图2C)；而治疗后扫描快速定量与手工ROI测量的平均差值为1.23，95%的置信区间为-0.81～3.28，20/21的快速定量与手工ROI测量差值位于95%的置信区间内(图2D)，提示两种测量结果一致性较好。

表1 磁共振成像采集参数Tab. 1 MR imaging examination acquisition parameters

图1 患者，女，53岁，3个月体重下降8 kg，HbA1c由原来7.1%下降为6.3%。A和B为治疗前后六回波Dixon对肝脏进行自动分割，肝组织被准确识别；C和D为治疗3个月后肝脏快速定量结果显示肝脏平均脂肪分数由11.9%下降为7.4%；E和F为治疗3个月后人工勾画ROI测量同一层面肝脏脂肪分数由12.1%下降为6.3% Fig. 1 A 53-year-old female patient lost 8 kg of weight and HbA1c decreased from 7.1% to 6.3% after three months of treatment. A, B: Sixecho Dixon automatically segment the liver and liver tissue is accurately identified before and after treatment; C, D: Rapid liver fat quantification results showed that the liver fat fraction decreased from 11.9% to 7.4% after three months of treatment; E, F: The mean liver fat fraction decreased from 12.1% to 6.3% at the same slice by manual draw ROI after three months of treatment.

图2 A：治疗前快速肝脏脂肪定量值与手工ROI测量值散点图，图中实线为最佳拟合，Pearson相关性分析结果显示两种测量结果呈线性关系，Y=-1.13+1.01X (r=0.993，P＜0.01)；B：治疗后快速肝脏脂肪定量值与手工ROI测量值散点图，图中实线为最佳拟合，Pearson相关性分析结果显示两种测量结果呈线性关系，Y=-0.77+0.95X (r=0.985，P＜0.01)；C：Bland-Altman分析图，图中蓝色横线代表治疗前快速定量结果与手工勾画测量结果的差值均数，20/21的差值位于95%一致性区间；D：Bland-Altman分析图，图中蓝色横线代表治疗后快速定量结果与手工勾画测量结果的差值均数，20/21的差值位于95%一致性区间 Fig. 2 A: Scatter plot of rapid liver fat quantitative value and manual ROI measurement before treatment, the straight line was the best-f it-line, Pearson’s correlation coeffcient analysis showed a linear correlation between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement: Y=-1.13+1.01X (r=0.993, P＜0.01); B: Scatter plot of rapid liver fat quantitative value and manual ROI measurement after treatment, the straight line was the best-f it-line, Pearson’s correlation coeffcient analysis showed a linear correlation between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement: Y=-0.77+0.95X (r=0.985, P＜0.01); C: Bland-Altman analysis, the middle blue line represents the mean differences between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement before treatment, the plot showed that 20/21 differences were within the 95% consistency range; D: Bland-Altman analysis, the middle blue line represents the mean differences between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement after treatment, the plot showed that 20/21 differences were within the 95% consistency range.

2.2 治疗3个月后肝脏脂肪分数变化程度与体重、BMI和HbA1c变化的相关性分析

经过3个月周期的规范化治疗后，21例患者的肝脏脂肪分数与体重均有不同程度下降。相关性分析结果表明，患者的肝脏脂肪分数下降与体重、BMI及HbA1c变化差异均有统计学意义的正相关(r=0.508、0.514、0.467，P=0.019、0.017、0.033)，见表2。

表2 治疗后肝脏脂肪分数变化与体重、BMI、HbA1c变化的相关性Tab. 2 The correlation between the change of liver fat content and the change of body weight, BMI or HbA1c after the treatment

3 讨论

肥胖已成为一种全球性流行病，肥胖即人体脂肪含量的增加[12]。超重和肥胖不仅影响T2DM患者的血糖控制，增加降糖药物的需求，也是心血管疾病、血脂异常等代谢性疾病的危险因素[13]。而且肥胖和胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生密切相关，NAFLD可以进一步发展成为非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，部分NASH患者可发展成为肝硬化和肝癌[14]。本研究结果表明，六回波Dixon快速肝脏脂肪定量可以准确、快速地对肥胖T2DM患者肝脏脂肪含量的动态变化进行监测。另外，本研究揭示了经过3个月的治疗后肝脏脂肪分数的减低与体重、血糖降低情况的内在联系，进一步阐明了糖尿病肝脏脂肪沉积与胰岛素抵抗之间的关系。

3.1 快速肝脏脂肪定量较先前的Dixon脂肪定量在检测肝脏脂肪含量中的优势

本研究结果显示，快速定量结果与传统手工勾画ROI的测量结果在两次检查中均具有高度的相关性和较好的一致性。前期的研究结果表明六回波Dixon脂肪定量技术可以准确地对肝脏脂肪含量进行定量分析，定量结果与组织活检接近[9，15]，并且通过对比多种肝脏脂肪定量发现六回波Dixon技术在肝脏脂肪量化方面最具优势[16]。但是，前期研究所采用的六回波Dixon肝脏脂肪定量分析存在一定局限性。一项针对在Dixon肝脏脂肪定量如何勾画ROI才能较为准确地反映肝脏脂肪含量研究表明，在全肝的9个肝段均进行ROI勾画，且总的ROI测量面积不小于5 cm2可以准确地对肝脏脂肪含量进行定量分析[10]，此方法虽然测量准确但是操作比较复杂。另外，有研究采用Dixon技术全肝脂肪定量分析与肝脏穿刺活检结果进行比较发现两者同样具有较好的一致性[17]，此研究虽然不需要在每个肝段上勾画ROI，但是仍然需要人工在第三方软件勾画出肝脏轮廓，并未明显地提高测量效率。

本研究所使用的六回波Dixon快速肝脏脂肪定量不仅扫描结束后可进行肝组织的自动识别，而且可以同步实现全肝平均脂肪的快速定量，生成定量报告直观明了。快速定量结果与手工勾画ROI测量结果具有高度的相关性和较好的一致性，操作更加方便、快捷，可重复性好，大大缩短了影像诊断医生的图像后处理流程，适用于日益繁重的医学影像诊断工作。同时，Dixon技术是基于化学位移成像利用水、脂肪在磁场中的进动频率不同实现水和脂肪的分离，Dixon序列扫描需要在屏气的状态下进行，先前的技术扫描时间长且反复的屏气会引起患者的不适，容易造成结果的偏差。因此，临床也需要一种快捷、简单的检查手段来替代先前的Dixon肝脏脂肪定量技术。而本研究所使用的六回波Dixon技术具有扫描时间短的优势，一次性屏气18 s即可完成全肝数据采集，并且与早期的二点法Dixon技术相比，该技术可以有效地校正B0磁场不均匀性和T2*衰减所造成的误差[18]，使定量结果更加准确。因此，本研究所使用的六回波Dixon快速肝脏脂肪定量可以作为一种便捷、准确的检测方法来定量评估T2DM患者的肝脏脂肪含量。

3.2 肝脏脂肪含量的变化与体重、BMI、HbA1c变化的相关性

本研究还发现，经过生活方式干预加阿卡波糖药物治疗后的肥胖T2DM患者肝脏脂肪分数均有所下降。生活方式干预包括饮食行为和运动行为的干预，通过控制机体能量的摄入与消耗来改善T2DM患者的血糖、血脂代谢并使肥胖的患者体重下降，糖类和脂类的代谢改善及体重的减轻可以减少胰岛素抵抗和提高外周组织对胰岛素的敏感性，促进机体对葡萄糖的摄取和利用，减轻肝脏脂肪积累的进程。阿卡波糖属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，能够通过在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷酶达到减少葡萄糖吸收而降低血糖。由此可见，生活方式干预和阿卡波糖药物可通过调节能量物质的代谢来减少肝脏脂肪的沉积。

本研究进一步对肝脏脂肪分数的下降与体重、BMI、HbA1c之间的变化关系进行分析，发现肝脏脂肪分数的下降与体重及BMI、HbA1c 3个指标下降也密切相关。肥胖T2DM患者通过生活方式干预可以减轻自身体重，并且体重减轻与肝脏脂肪分数下降有关联性，其原因是体重的减轻可能改善患者肝脏脂肪变性，包括肝小叶炎症的减少和肝细胞气球样变的减轻。Patel等[6]通过肝组织活检证实脂肪肝患者体重减轻与肝脏脂肪变性等级的下降有显著性关联。此外，肥胖T2DM患者体重下降与糖化血红蛋白的降低也密切相关，糖化血红蛋白可以反映最近1～3个月的糖尿病患者的血糖控制情况，前期的研究结果表明随着体重的增加糖尿病患者糖化血红蛋白增高[19]。而本研究得出的结论是随着体重的下降糖化血红蛋白也随之下降，原因可能是肥胖T2DM患者体重减轻本身可以直接诱导减少HbA1c，或者是减肥可以增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，从而导致HbA1c含量的减少。因此，本研究采用的磁共振六回波Dixon快速肝脏脂肪定量技术可以动态监测肥胖T2DM患者的肝脏脂肪分数变化，监测结果可以有效评估治疗后血糖的改善状况和体重的控制情况。另外，本研究存在的局限性是需要扩大样本量进一步验证。

综上所述，磁共振六回波Dixon快速肝脏脂肪定量可以作为一种理想的检查来动态监测肥胖T2DM患者治疗后肝脏脂肪分数的变化，监测结果有助于揭示患者肝脏脂肪含量变化与体重、BMI和HbA1c指标变化之间的联系。