伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法治疗甲真菌病有效性和安全性的Meta分析

赵秘密，黄梦雅，周 汛，Δ（.重庆医科大学附属第一医院皮肤科，重庆40006；.重庆市中医院皮肤美容科，重庆4000）

甲真菌病是由皮肤癣菌、酵母菌及非皮肤癣菌等真菌引起的甲感染，多伴发于其他皮肤真菌病，皮肤真菌病患者中大约30%同时患有甲真菌病[1]。甲真菌病目前是成人最常见的甲疾病，占所有甲疾病的15%～40%[2]。病甲不仅影响美观，而且局部皮肤可继发各种细菌感染，局部的真菌感染灶释放真菌抗原可引起全身皮肤发生变态反应，同时也可成为真菌在自身和群体间传播的感染源。目前，国内外大多采用口服伊曲康唑间歇冲击疗法治疗甲真菌病，但治疗时间长及易复发等问题常常困扰患者。已有研究表明，伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法可提高疗效，减少复发，且不良反应较小，但缺乏相关循证医学证据。本研究通过对检索到的伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法治疗甲真菌病的有效性和安全性的10篇文献进行Meta分析，旨在为甲真菌病的临床治疗提供可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验或对照试验，语种为中文、英文。

1.1.2 研究对象 （1）符合甲真菌病的诊断标准[3]：甲板具有浑浊、增厚、变色、萎缩、表面凹凸不平及甲沟炎等典型的临床表现，真菌直接镜检或培养阳性；（2）试验组（伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法）与对照组（单纯伊曲康唑冲击疗法）存在痊愈、显效、好转、无效等结局观察指标。排除标准：（1）3～6个月内接受过抗真菌药物治疗或治疗过程中联用其他外用、口服抗真菌药物治疗；（2）合并心、肝、肾及神经系统等严重疾病者；（3）孕妇及哺乳期妇女；（4）对唑类及丙烯胺类过敏者；（5）不能配合完成观察者。

1.1.3 结局指标 （1）主要结局指标为近期总有效率（以治疗结束时及治疗结束后小于或等于3个月为时间界定）、远期总有效率（以治疗结束后大于3个月，≤6个月为时间界定），总有效率=（痊愈+显效+好转）/总例数×100%；（2）次要结局指标为复发率及不良反应发生率。

1.2 文献来源 计算机检索PubMed、Cochrane library、EMBase、中国知网、万方、维普数据库中关于伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法相比于单纯伊曲康唑冲击疗法治疗甲真菌病有效性和安全性的文献，检索时间为1979年1月（1979年未建立的数据库以建库日为起始时间）至2017年6月，语种限中文、英文。

1.3 检索策略 中文检索词包括“伊曲康唑”“特比萘芬”“甲真菌病”“甲癣”，英文检索词包括“itraconazole”“terbinafine”“onychomycosis”“Tinea Unguium”等。采用主题词[MEDLINE（MeSH）、EMBase（ENTREE）]与自由词结合的检索方式，同时手工检索皮肤科相关期刊，防止漏检。针对无法下载全文的文献，积极联系原作者。纳入研究的文献均为全文发表的原始研究，除外个案报道、综述、会议摘要等。

1.4 资料提取 根据事先制定好的纳入与排除标准，由2名研究员独立提取相关数据并交叉核对，通过阅读标题、摘要排除无关文献，再阅读全文选择纳入文献，如存在争议，通过讨论或由第3名研究员裁决，必要时联系研究的原作者。

1.5 质量评价 对纳入研究的文献，按预先设计好的表格提取以下数据，包括作者、文献发表年份、病例数、性别、年龄、抽样方法、样本量、干预措施、疗程、结局指标等。依照Cochrane偏倚风险评估工具[4]，从随机分配方法、分配隐藏、盲法的实施、实验数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等方面进行质量评估。在质量评价时，需由2名研究员独立进行并交叉核对，如遇分歧，通过双方讨论，由第3名研究员决定或与作者联系解决。

1.6 统计学处理 运用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3系统评价软件对纳入文献相关数据进行Meta分析，计数资料采用比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用χ2检验对纳入文献进行统计学异质性分析，若纳入研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型；反之，若各研究结果间存在统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%），分析异质性产生的来源，对可能导致异质性的各个因素进行亚组分析，若经上述处理后差异无统计学意义时，则采用随机效应模型。采用森林图表示系统评价结果。

2 结 果

2.1 文献检索结果和纳入文献基本特征 按照计算机数据库及手工检索策略和资料收集方法，初检出文献201篇（中文118篇，英文83篇），阅读题目和摘要排除174篇，进一步阅读全文剔除17篇，最终确定纳入10篇文献。纳入患者872例，其中试验组442例，对照组430例，各研究样本含量22～62例。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

续表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献质量评价 本文共纳入10篇文献，其中8篇文献为前瞻性随机对照试验，有3篇报道了随机分配方法，其余文献均未提及具体的分配方法，可能存在选择偏倚；10篇文献均未描述分配隐藏，存在选择偏倚的可能；10篇文献均未实施安慰剂对照或清楚说明实施盲法评价结果，可能存在测量偏倚。见表2。

表2 纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期总有效率 10项研究[5-14]均比较了两组方法治疗甲真菌病的近期总有效率，各研究间无异质性（P=0.78，I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗甲真菌病的近期总有效率优于对照组，差异有统计学意义（OR=3.24，95%CI2.17～4.83，P＜0.01）。见图 1。

图1 两组近期总有效率森林图

2.3.2 远期总有效率 7项研究[5-8，11-13]比较了两组方法治疗甲真菌病的远期总有效率，各研究间无异质性（P=0.99，I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗甲真菌病的远期总有效率优于对照组，差异有统计学意义（OR=4.94，95%CI2.63～9.29，P＜0.01）。见图 2。

图2 两组远期总有效率森林图

2.3.3 复发率 在治疗结束后第1、3、4、6个月等不同时间点对两组方法治疗甲真菌病的疗效进行随访，并评估复发率。8项研究[5-9，11-13]对两组方法治疗甲真菌病的复发率进行比较，各研究间无异质性（P=0.87，I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗甲真菌病的复发率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.33，95%CI0.21～0.54，P＜0.01）。见图 3。

图3 两组复发率森林图

2.3.4 不良反应发生率 9项研究[5-8，10-14]报道了两组方法治疗甲真菌病的不良反应发生情况，常见的不良反应包括厌食、恶心、腹痛、腹泻及转氨酶轻度升高等，对症治疗或停药后可恢复正常，两组的不良反应症状无明显差异。9项研究均比较了两组方法治疗甲真菌病的不良反应发生率，各研究间无异质性（P=1.00，I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（OR=0.74，95%CI0.44～1.24，P＞0.05）。（图 4）。

图4 两组不良反应发生率森林图

2.3.5 发表偏倚 10项研究有关两组方法治疗甲真菌病的漏斗图呈不完全对称，表明可能存在发表偏倚，也可能受纳入文献数量的限制而不能准确评估发表偏倚。见图5。

图5 两组发表偏倚漏斗图

3 讨 论

甲真菌病是皮肤科的常见疾病，好发于老年人，血液循环障碍、甲外伤、免疫低下、糖尿病等均是甲真菌病的易感因素，若治疗不及时，可能导致甲萎缩、甲生长停滞及继发感染等并发症，并且降低患者的生活质量[15]。由于甲板的独特解剖结构、外用药物不易渗透、治疗时间长及复发率高等因素常常成为临床上影响甲真菌病治疗的难题[16]。目前，临床上针对甲真菌病的治疗包括外用和口服抗真菌药物、病甲清除术、激光、光动力及联合治疗等，《中国甲真菌病诊疗指南（2015年版）》[16]推荐伊曲康唑间歇冲击疗法，成人剂量200 mg，每天2次，连续服用1周，停3周为1个疗程，指甲真菌病2～3个疗程，趾甲真菌病3～4个疗程。随着甲真菌病患者就诊人数的增多及患者对治疗要求的提高，治疗有效性、安全性及经济性等因素已成为临床治疗考虑的重点。近10多年来国内外相继有伊曲康唑联合特比奈芬序贯疗法治疗甲真菌病的相关报道。伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药，其通过抑制真菌依赖的细胞色素P450酶系——羊毛固醇去甲基化酶的活性，阻断细胞膜麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌作用[17]。特比萘芬是丙烯胺类广谱抗真菌药，其通过抑制真菌鲨烯环氧化酶，干扰麦角固醇的生物合成，进而导致鲨烯在细胞内蓄积，从而达到抑制真菌生长的作用[18]。伊曲康唑和特比萘芬在抑制真菌细胞膜麦角固醇合成的不同环节发挥作用，能保持长时间的抗真菌活性，并可有效避免耐药的发生[19]。国外一项研究表明，伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法在治疗甲真菌病时可发挥协同作用，同时还可降低2种药物联合应用的不良反应发生率[20]。

目前已有研究表明，与单纯伊曲康唑冲击疗法比较，伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法治疗甲真菌病的疗效较好，但缺乏有效性和安全性的系统评价。由于纳入的研究中抗真菌疗程不一致，随访时间存在差异，且纳入研究的数量较少，各研究间无异质性，故未对此进行亚组分析。本研究结果显示，与单纯伊曲康唑冲击疗法相比，伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法治疗甲真菌病的总有效率更高，复发率更低，两组的不良反应发生率无显著差异，提示伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法治疗甲真菌病的有效性和安全性均较高。

本研究尚存在一定的局限：（1）纳入研究中2篇为对照试验，8篇为前瞻性随机对照试验，仅有3篇报道了随机分配方法，其余文献均未提及具体的随机分配方法，可能存在选择性偏倚；（2）各研究均未描述分配隐藏、未采用盲法、未报告失访情况、未提及数据完整性，可能存在测量及随访偏倚；（3）纳入研究的地点、技术设备、研究员等不同，可能存在部分基线条件差异，进而对本研究产生一定的影响。（4）本研究漏斗图呈不完全对称，表明可能存在发表偏倚，但也可能由于纳入研究数量偏少而难以准确评估发表偏倚；（5）本研究由于语种限中英文，虽运用了计算机及手工检索相关文献，但仍无法完全排除发表偏倚的存在。

综上所述，特比萘芬联合伊曲康唑序贯疗法较单纯伊曲康唑冲击疗法治疗甲真菌病的总有效率更高，复发率较低，而不良反应发生率无显著差别。目前，针对该项研究的高质量随机对照试验较少，尚依赖于设计更为严谨的大样本、多中心、随机、双盲的临床对照研究，为今后伊曲康唑联合特比萘芬序贯疗法治疗甲真菌病的临床工作提供更多高质量的证据支持。

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