脑电图在成人抗NMDA受体脑炎病情评估中的应用

张　蕊　孙美珍

1)山西医科大学，山西 太原 030001　2)山西医科大学第一医院，山西 太原 030001

抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年来发现的一种自身免疫性脑炎，其最初的症状多为精神症状，随后可出现记忆障碍、癫痫发作、口面部运动障碍、自主神经功能紊乱、中枢性低通气综合征等。如果能做到早发现、早诊断、早治疗，则可有效改善患者预后，提高患者的生活质量。因该病预后良好，但有潜在的致残和致死风险，故早期的病情评估及预后判断对该病的诊治有重要的意义。

大多数患者的脑电图(Electroencephalogram，EEG)表现异常，通常表现为背景脑波频率的弥漫性变化。脑电图操作简单、经济、无创，可以较直接、客观地反映大脑的功能状态。我们将对不同病程时期的成年抗NMDA受体脑炎患者进行脑电图监测，并对病程急性期和恢复期进行病情评估，将脑电图的监测情况与患者病情进行相关分析，探讨脑电图异常情况与病情的关系，寻找一种评估病情。

1　资料与方法

1．1纳入与排除标准

1．1．1纳入标准：符合以下标准的患者纳入研究范围并行抗NMDA受体抗体检测：(1)以下6个主要症候群中短期内(少于3个月)至少出现4个：①异常(精神)行为或认知功能障碍；②言语功能障碍(强制言语，言语减少、缄默症)；③癫痫发作；④运动障碍、姿势异常；⑤意识水平下降；⑥植物神经功能紊乱或中枢性低通气。(2)至少有下列实验室研究结果之一：异常脑电图(局灶性或弥漫性慢波、痫性放电、极度δ刷)；脑脊液细胞增多或出现寡克隆区带。(3)合理排除其他导致精神异常、癫痫的疾病。发现畸胎瘤的患者仅需满足以上六项症状中的三项即可诊断[1]。

脑脊液和(或)血清抗NMDA 受体IgG抗体(Glu N1亚基)阳性者即可确诊为抗NMDA受体脑炎并进行病情评估、脑电图结果分级等。

1．1．2排除标准：①脑脊液及血清抗NMDA受体抗体检测阴性；②由其他原因引起精神行为异常、癫痫发作；③排除病毒性脑炎、单纯疱疹病毒性脑炎等其他类型的中枢神经系统感染性疾病[1]。

1．2一般资料收集2012-06—2017-10在山西医科大学第一医院住院治疗的20例抗NMDA受体脑炎成人患者，男14例，女6例；发病年龄18～52(28.5±10.9)岁，中位数24；病程20～70(40.6±13.4)d，中位数35.5。

1．3临床资料20例(100%)患者均有前驱症状出现，6例(30%)主要表现为发热、头痛等类似于感冒的症状；7例(35%)主要表现为烦躁、胡言乱语、易怒、妄想、幻觉等精神症状；3例(15%)表现为癫痫发作；2例(10%)表现为嗜睡；1例(5%)表现为睡眠障碍；1例(5%)表现为全脑憋胀感。

在疾病发展中有18例出现精神症状，包括妄想7例，易激惹2例，幻觉3例，烦躁4例，攻击行为2例。9例出现癫痫发作，其中5例表现为强直—阵挛发作，3例为癫痫持续状态，1例表现为复杂部分性发作。6例出现不随意运动，其中口面舌运动异常3例，手足徐动2例，舞蹈样运动2例，失张力及节律性收缩1例。

1．4病情评估方法病情评估采取FIM量表来量化评估，分别于入院时和出院时评估患者运动认知情况。FIM的最高分为126分(运动功能评分91分，认知功能评分35分)，最低分18分。126分为完全独立；108～125分为基本独立；90～107分为有条件的独立或极轻度依赖；72～89分为轻度依赖；54～71分为中度依赖；36～53分为重度依赖；19～35分为极重度依赖；18分为完全依赖。由于我们的研究例数较少，将上述重度依赖和极重度依赖、中度依赖和轻度依赖、基本独立和极轻度依赖分别合并，便于我们进行统计分析。将所收集患者分为5组：(1)126分为完全独立组；(2)90～125分为极轻度依赖组；(3)54～89分为轻度和中度组；(4)19～53分为重度和极重度依赖组；(5)18分为完全依赖组。

1．5脑电图

1．5．1脑电图检测：对所有入组患者于病情急性期及恢复期进行脑电图检测，均使用美国尼高力(Nicolet)公司生产的脑电图监护仪进行检测。根据目前国际通用的10-20标准安放电极，以双侧耳垂做参考电极，分别行参考电极和双极导联测定，脑电记录时间为30～40 min，期间保证患者安静、生命体征平稳，减少外界干扰。

1．5．2脑电图分级：脑电图根据基于反应性的脑电分级标准(EEG classification based on EEG reactivity，ECBER)将其分为5级，其标准如下：1级(正常EEG图形)：规律的α节律伴少量θ波，有反应性；2级(边缘性EEG图形)：支配性的θ节律伴少量α波，有或无反应性；3级(轻度异常EEG图形)：弥漫性规则或不规则的δ节律伴有睡眠纺锤波，以θ-δ为背景，前头部节律性高波幅δ节律，有反应性；4级(中度异常EEG图形)：慢δ活动，无反应性，伴爆发—抑制时间<1 s，α或θ昏迷，无反应性；5级(重度异常EEG图形)：弥漫性的低波幅的δ活动，无反应性，等位电活动。

1．5．3极度δ刷状波的判定：又称为δ-β复合波，为0.3～1.0 Hz的δ波复合10～20Hz的β活动。于病情急性期进行脑电图监测时记录是否出现极度δ刷，并记录。见图1。

2　结果

2．1影像学检查全部患者均行头颅MRI检查，12例(60%)患者头颅MRI检查无明显异常，8例(40%)患者头颅核磁显示异常，其中表现为松果体囊肿1例，表现为脑膜脑炎1例，表现为延髓偏右侧异常信号1例，表现为颞、顶、枕叶局部肿胀2例，表现为右侧海马肿胀1例，表现为中脑导水管前方可疑异常信号影1例，表现为双侧额、顶脑沟内异常信号1例。见图2、图3。全部患者均行腹部超声、胸片、妇科超声排查其他系统疾病。1例女性患者妇科超声提示可能畸胎瘤，其他患者检查均正常。

图1　背景脑波可见弥漫性出现的极度δ刷状波

图2　患者男，31岁，主要临床症状为抽搐、胡言乱语、妄想等。延髓偏右侧可见斑片状等T1长T2信号影，FLAIR为高信号

图3　患者女，21岁，主要临床症状为抽搐、精神异常等。左侧颞顶叶脑回肿胀，其内可见片状长T1、长T2信号影，FLAIR示稍高信号

2．2实验室检查35%(7/20)患者脑脊液常规化验、生化指标正常；40%(8/20)患者出现脑脊液细胞增多，以白细胞数目增多多见；55%(11/20)患者出现脑脊液生化指标异常，11例中氯化物升高3例，蛋白升高5例，葡萄糖升高1例，蛋白及葡萄糖均升高1例。脑脊液抗NMDA受体抗体阳性20例(100%)，血清抗NMDA受体抗体阳性6例(30%)。

2．3病情分级病情急性期，完全独立组0例，极轻度病情组1例(5%)，轻度和中度病情组5例(25%)，重度和极重度病情组6例(30%)，完全依赖病情组8例(40%)。在病情恢复期，完全独立组4例(20%)，极轻度病情组6例(30%)，轻度及中度病情组(30%)，重度和极重度病情组3例(15%)，完全依赖组1例(5%)。

2．4脑电图结果在病情急性期，极轻度依赖组：边缘性EEG图形1例；轻度和中度病情组：边缘性EEG图形1例，中度异常EEG图形3例，重度异常EEG图形1例；重度和极重度病情组：边缘性EEG图形1例，轻度异常EEG图形1例，中度异常EEG图形1例，重度异常EEG图形3例；完全依赖组：轻度异常EEG图形1例，中度异常EEG图形1例，重度异常图形6例。

图4　患者女，21岁，主要临床症状为抽搐、精神异常等。急性期脑电图背景脑波：α节律缺失，低幅的α波和θ波共同构成背景，左右两侧明显不对称，左侧半球可见1.0-3.0Hz的δ波持续出现，并有快波重叠；异常脑波：在异常背景下可见大量棘波、尖波出现，左著

在病情恢复期，完全独立组的4例患者脑电图全部正常；极轻度依赖组：正常EEG图形3例，边缘性EEG图形3例；轻度和中度病情组：正常EEG图形1例，边缘性EEG图形1例，轻度异常EEG图形4例；重度和极重度病情组：正常EEG图形1例，中度异常EEG图形2例；完全依赖组的1例患者表现为正常EEG图形。

图5　患者女，21岁，主要临床症状为抽搐、精神异常等。恢复期脑电图背景脑波：可见低幅α节律出现，枕区明显，并尖样变，左右大致对称，低幅快活动在颞区明显

同时，我们在病程急性期脑电图监测过程中记录患者是否出现极度δ刷状波(extreme delta brush，EDB)，病程急性期共12例(60%)患者脑电图监测出现极度δ刷状波，其中女4例，占全部女性患者的67%，男8例，占全部男性患者的57%。轻度和中度病情组：未出现极度δ刷状波4例，出现极度δ刷状波1例；重度和极重度病情组：未出现极度δ刷状波2例，出现极度δ刷状波4例；完全依赖组：未出现极度δ刷状波1例，7例患者出现极度δ刷状波。

而在恢复期，急性期未出现极度δ刷状波的8例患者中，完全独立组3例，极轻度依赖组2例，轻度和中度病情组1例，重度和极重度病情组1例，完全依赖组1例；急性期出现极度δ刷状波的12例患者中，完全独立组1例，极轻度依赖组4例，轻度和中度病情组5例，重度和极重度病情组2例。

2．5脑电图分级和病情分级的相关性分析经Spearman相关分析可知，病程急性期EEG分级与病情分级呈正相关(相关系数r=0.486，P<0.05)，提示病程早期EEG异常程度越高，患者认知情况、运动功能越差，代表病情越严重。在病程恢复期，患者EEG异常程度与恢复期病情分级呈正相关(相关系数r=0.503，P<0.05)，提示恢复期EEG异常程度越高，患者认知情况、运动功能越差，代表预后越差。病程早期，出现极度δ刷状波(extreme delta brush，EDB)的患者有着更低的FIM评分，病情更严重(相关系数r=0.589，P<0.01)，提示病程早期进行EEG检测时，出现EDB的患者认知情况、运动功能越差，代表病情越严重。在病程恢复期，急性期脑电图监测出现过EDB的患者恢复期不一定有着较低的FIM评分(相关系数r=0.183，P>0.05)，提示病程急性期EEG出现EDB的患者病情与恢复期病情无相关性。见表1。

表1　脑电图和病情相关性分析

注：*在置信度(双侧)为0.05时，相关性为显著；**在置信度(双侧)为0.01时，相关性为显著

3　讨论

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDARE)是近几年提出的一种神经系统的自身免疫性疾病。2007年DALMAU等[7]在一类脑炎患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，并首次提出了抗NMDA受体脑炎的诊断。

该病主要临床表现包括精神行为异常、癫痫发作、运动障碍、意识障碍、植物神经功能紊乱、中枢性低通气等，其潜在致死率较高，若未接受及时的免疫治疗，则可能遗留严重的后遗症甚至导致死亡。本研究中患者主要临床表现包括精神行为异常、痫性发作、运动功能障碍等，与文献报道相符[14-15]，经过及时的丙种球蛋白、糖皮质激素冲击治疗后大部分有好转，部分患者可基本恢复正常，提示怀疑本病时需早期进行抗体检测并给予相关治疗。

抗NMDA受体脑炎主要的辅助检查包括血清学和脑脊液学检查、头颅影像学检查、神经电生理检查及其他系统检查。通常脑脊液中抗NMDA受体抗体阳性率为100%，而血清中抗体阳性率仅为85%[8]。而本次入组的20例患者脑脊液抗NMDA受体抗体阳性率为100%，血清抗体阳性率仅40%，此次血清阳性率较低可能与患者例数较少有关，关于血清抗体滴度与临床症状的关系需在今后的工作中进一步探讨。

据报道[9]，头颅核磁影像学检查中，约33%～50%患者头颅核磁T2压水序列(FLAIR)或T2序列出现信号增强，可以出现在海马、小脑、大脑皮层、额叶和岛叶区域、基底节区、脑干甚至脊髓等部位。在本次研究中，8例(40%)患者头颅核磁显示异常，病灶可分布于延髓、颞叶、顶叶、枕叶、海马、双侧额和顶脑沟内等，并未局限于大脑边缘系统，提示头颅核磁异常改变与临床症状无明显相关性。据国外学者研究[19]，抗NMDA受体脑炎被认为与畸胎瘤相关，58%的女性患者伴发畸胎瘤。本研究中6例女性患者中仅1例妇科超声提示畸胎瘤可能。ABDUL-RAHMAN等[18]研究提出，有的患者卵巢影像学检查正常，但卵巢病理检查发现有畸胎瘤组织的存在。提示我们对畸胎瘤的排查不应仅局限于影像学检查，有条件可对卵巢组织进行病理检查，有助于全面排查畸胎瘤。

功能独立性评定(functional independence measure，FIM)量表是最初是1987年由美国纽约州功能评估中心的研究人员提出的，主要用于患者综合功能的评估，具有良好的信度和效度[6]。我国学者研究表明，FIM具有良好的平均效度，不仅能反映运动功能的残疾程度，也能反映认知功能障碍的水平，可以用于住院患者评估自我照顾和生存能力的评估[10]。

脑电图可以用于排除、预测或诊断自身免疫性或感染性脑炎病程中亚临床的痫性发作[1]。本次研究中，我们对患者的脑电检测结果根据基于反应性的脑电分级标准(EEG classification based on EEG reactivity，ECBER)进行分级，并将脑电图分级与相应时期的FIM进行Spearman相关性研究。基于反应性的脑电分级标准(ECBER)[11]最初由我国南方医院提出，是以患者有无脑电反应性为基础，通过各种类型脑电波出现的频率及脑电活动的电压分级，可将脑电图分为5级，曾有学者[11-13]研究表明，ECBER对脑血管病意识障碍患者和一氧化碳中毒性脑病患者的病情评估及预后判断均有较可靠的价值，本研究将其应用于抗NMDA受体脑炎的脑电评估中，可以发挥其对于脑电图分级的优势，将脑电检测过程中常见的慢波进一步细分，同时将意识障碍病人可能出现的脑电模式纳入标准，分层更加清晰、范围更广。

极度δ刷状波(extreme delta brush，EDB)为早产儿不成熟脑电波，表现为0.3～1.0 Hz的δ波复合10～20 Hz的β活动，时限短[2]。EDB可能是成人抗NMDA受体脑炎脑电图特征性表现之一，且与患者病程长短相关[3]。有文献报道[3]，在成人抗NMDA受体脑炎患者中，脑电图检测中出现极度δ刷状波的患者往往住院时间更长，预后更差。YILDIRIM等[5]对12名儿童抗NMDA受体脑炎患者的脑电图结果进行分析后发现，极度δ刷状波是脑电图监测中常见的波形，痫性放电在大部分患者早期脑电图监测中并不多见，弥漫性慢活动可能提示着神经功能的损伤。近来有学者研究发现[16]，EDB可能与额叶痫性发作时伴发的额肌收缩有关，可能是一种肌电表现，而并非是脑电特征性表现。

抗NMDA受体脑炎的诊断如前所述，主要有基于症状的诊断及基于抗体检测的诊断。文献报道[17]，GRAUS等[1]提出的诊断标准对于该病的诊断具有良好的特异性和敏感性，可应用于临床工作中。根据最新的指南[1]，自身免疫性脑炎的病程为3个月。据此，我们将入院时的情况作为患者急性期情况，出院时患者处于病程的第20～70天，可作为恢复期进行研究。在我们的此次研究中，20例患者于病情急性期脑电图监测均表现为异常图形，并且与其功能独立性评定(FIM)量表反映的病情严重程度成正相关。在病情恢复期，4例患者脑电图转为正常，余下的16例均有不同程度的改善，其脑电图异常程度与恢复期病情严重程度呈正相关。病情急性期脑电图监测过程中，出现极度δ刷状波的患者较未出现该波形的患者病情更重，但极度δ刷状波并非是抗NMDA受体脑炎的特征性波形，而且曾出现极度δ刷状波的患者并非比没有出现该波形的患者预后更差，与文献报道有差距。提示抗NMDA受体脑炎是一类可治疗的疾病，其临床症状重，但经过及时、恰当的治疗可以有较好的预后，早期发现、早期治疗对于提升患者生存质量有着重要意义。

综合本研究及相关报道，说明脑电图可以作为抗NMDA受体脑炎患者早期病情评估及预后判断中可操作性强、经济有效、无创、可重复性强的检查手段。尽管如此，本研究仍有一些不足：(1)研究限于患者住院期间的病情评估及脑电检测，对出院以后患者的情况未进一步统计；(2)样本量较少，可能存在一定的系统误差。因此，以后相关的研究需延长对患者的随访时间，加大样本量，可对患者的脑电图监测结果进行多种标准分级，以全面评估脑电图对抗NMDA受体脑炎患者的病情评估及预后判断的应用意义。

[1]GRAUS F，TITULAER M J，Balu R，et al．A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J]．Lancet Neurol，2016，15(4)：391-404．

[2]ANDRE M，LAMBLIN M D，D’ALLEST A M，et al．Electroencepha-lography in premature and full-term infants．Developmental features and glossary[J]．Neurophysiol Clin，2010，40(2)：59-124．

[3]SCHMITT SE，PARGEON K，FRECHETTE ES，et al．Extreme delta brush A unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis[J]．Neurology，2012，79(11)：1 094-1 100．

[4]LANCASTER E．The diagnosis and treatment of autoimmune encephalitis[J]．J Clin Neurol，2016，12(1)：1-13．

[5]YILDIRIM M，KONUSKAN B，YALNIZOGLU D，et al．Electroencephalographic findings in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis in children：A series of 12 patients[J]．Epilepsy Behav，2018，78：118-123．

[6]GRILL E，STUCKI G，SCHEURINGER M，et al．Validation of International Classification of Functioning，Disability，and Health(ICF) Core Sets for early postacute rehabilitation facilities：comparisons with three other functional measures[J]．Am J Phys Med Rehabil，2006，85(8)：640-649．

[7]DALMAU J，GLEICHMAN A J，HUGHES E G，et al．Anti-NMDA-receptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies[J]．Lancet Neurol，2008，7(12)：1 091-1 098．

[8]邓文静，张运周，李梦，等．抗NMDA受体脑炎11例分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(14)：49-51．

[9]DALMAU J，LANCASTER E，MARTINEZ-HERNANDEZ E，et al．Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]．Lancet Neurol，2011，10(1)：63-74．

[10]邱纪方．功能独立性测量的信度与效度研究[J]．中国康复医学杂志，1998，13(2)：54-57．

[11]房东东．基于反应性的脑电图分级标准在预测脑血管病意识障碍患者预后的价值[D]．南方医科大学，2015．

[12]唐学军，曾小虎，杨红霞．对急性CO中毒后迟发性脑病脑电图的观察及其临床意义探讨[J]．中国医师杂志，2010，12(4)：530-531．

[13]逯霞，艾克拜尔·哈里克，张晶晶，等．脑电图反应性分级对急性一氧化碳中毒迟发性脑病早期诊断及预后的评估价值[J]．中国医学装备，2017，14(8)：84-87．

[14]任彩霞，余永平，冯丙东．抗 NMDA 受体脑炎 42 例临床分析[J]．陕西医学杂志，2016，45(9)：1 145-1 146．

[15]王智军．50 例抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床分析[D]．郑州：郑州大学，2017．

[16]VAN DER MEULEN A A E，VAN DER HOEVEN J H，DE JONG B M，et al．Extreme delta brushes in anti NMDA receptor encephalitis-Muscle artefact or an EEG phenomenon? A case report[J]．Clin Neurophy-siol，2017，128(10)：1 835-1 836．

[17]HO A C C，MOHAMMAD S S，PILLAI S C，et al．High sensitivity and specificity in proposed clinical diagnos-tic criteria for anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J]．Dev Med Child Neurol，2017，59(12)：1 256-1 260．

[18]ABDUL-RAHMAN Z M，PANEGYRES P K，ROECK M，et al．Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encep-halitis with an imaging-invisible ovarian teratoma：a case report[J]．J Med Case Rep，2016，10(1)：296．

[19]AZIZYAN A，ALBREKTSON J R，MAYA M M，et al．Anti-NMDA encephalitis：An uncommon，autoimmune mediated form of encephalitis[J]．J Radiol Case Rep，2014，8(8)：1．

[20]TITULAER M J，MCCRACKEN L，GABILONDO I，et al．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study[J]．Lancet Neurol，2013，12(2)：157-165．