目标剂量美托洛尔治疗慢性心力衰竭患者的量效关系

陈贤庆　李新强　郑开化　梁辉团　张福添　王春木　李荣茂　王移山

(南安市医院心血管内科，福建　南安　362300)

β受体阻滞剂目前已广泛应用于心血管疾病的防治。大型临床试验数据表明，β受体阻滞剂长期治疗能改善慢性心力衰竭(慢性心衰)患者的临床症状和心室功能，降低死亡率和住院率〔1～3〕。然而，目前当使用β受体阻滞剂达到目标剂量后，不同目标剂量对慢性心衰患者的心室功能及预后的影响尚未明确，需进一步研究来探讨。因此，本课题组纳入慢性心衰患者，通过滴定β阻滞剂直至并维持目标剂量的情况下，以评估β阻滞剂治疗慢性心衰的量效关系。

1　资料与方法

1.1研究对象选择2013年5月至2015年5月南安市医院门诊及住院患者。纳入标准：①慢性收缩性心衰、心功能 (NYHA分级)Ⅱ～Ⅳ级病情稳定的患者；②左室射血分数 (LVEF)<40%，静息心率(HR)不低于55次/min。排除标准：①支气管痉挛性疾病；②心动过缓(HR<60次/min)；③二度及以上房室传导阻滞者；④对美托洛尔缓释片过敏；⑤严重肝肾功能不全者，或伴有威胁生命的其他疾病；⑥可靠性及依从性差的患者。符合上述标准者共270例，男167例，女103例，平均年龄 (62.3±7.5)岁，经病史、体格检查、X线胸片、心电图、超声心动图等提供基本病因。按照1∶2的比例将入选的患者随机分配至对照组或治疗组。对照组90例，平均年龄(65.6±7.3)岁，男56例，女34例，冠心病39例，高血压性心脏病26例，扩张型心肌病18例，风湿性心瓣膜病7例；治疗组180例，平均年龄(65.2±6.4)岁，男111例，女69例，冠心病81例，高血压性心脏病53例，扩张型心肌病35例，风湿性心瓣膜病11例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，南安市医院伦理委员会批准此项研究，且受试者均签署知情同意书。

1.2治疗方案试验期间，两组均采用合理的常规治疗 (血管紧张素转化酶抑制剂、洋地黄、利尿剂等药物，维持在最合适剂量)，稳定血流动力学及维持干体重状态。治疗组在常规治疗的基础上，加用美托洛尔缓释片。药物滴定从美托洛尔缓释片11.875 mg、1次/d起始，每隔2～3 w将剂量加倍，剂量逐步滴定至目标剂量或者最大耐受量，之后按目标剂量维持治疗26 w。每4周随访1次，用药期间密切观察药物的不良反应。目标剂量的确定：HR是国际公认的β受体有效阻滞的指标，故剂量滴定以HR为准：清晨静息心率55～60次/min、不低于55次/min即为达到目标剂量或最大耐受量。治疗结束后，治疗组根据目标剂量的大小分为低剂量组 (11.875～95.0 mg)和大剂量组(>95.0 mg且≤195.0 mg)。

1.3评价指标随访26 w，治疗前后对所有受试者行体格检查、常规心电图、6 min步行试验、NYHA心功能分级、心脏彩色多普勒检查，测定左室射血分数 (LVEF)、左室舒张末期内径 (LVEDD)及左室收缩末期内径 (LVESD)。记录随访期间发生心衰加重需住院治疗及致命心血管不良事件的例数。

1.4统计学处理采用SPSS17.0软件进行t及非参数检验或χ2检验。

2　结　果

2.1药物剂量和HR水平情况试验期间静息HR控制水平，治疗组为(58.3±5.8)次/min，对照组为(81.7±8.6)次/min，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。低剂量组美托洛尔缓释片使用的平均剂量为74.8 mg，高剂量组为142.5 mg。试验期间美托洛尔缓释片的耐受性为87%。

2.2两组治疗前后心功能比较各组治疗前后，心功能分级均有明显改善，LVEF和6 min步行距离明显升高，LVESD、LVEDD明显下降(均P<0.05)。治疗组治疗后心功能分级、LVEF、6 min步行距离较对照组明显提高，LVESD较对照组显著下降(均P<0.05)，其余实验指标比较差异无统计学意义 (P>0.05)。高剂量组和低剂量组在治疗后心功能分级改善，LVEF升高，LVESD、LVEDD下降，6 min步行距离上升方面差异有统计学意义 (均P<0.05)。治疗后，高剂量组心功能分级、LVEF、6 min步行距离较对照组显著提高，LVESD较对照组显著下降(均P<0.05)，见表1、表2。

表1　各组治疗前后NYHA心功能分级比较〔n(%)〕

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；与低剂量组治疗后比较：3)P<0.05，下表同

表2　各组治疗前后心功能及6 min步行距离比较

2.3心血管事件评估随访期间，治疗组出现8例 (4.4%)死亡 (猝死3例、心源性死亡6例)，因慢性心衰加重需住院的患者15例(8.3%)；对照组出现10例 (11.1%)死亡 (猝死4例、心源性死亡6例)，因慢性心衰加重需住院的患者14例 (15.6%)。两组不良事件发生率比较差异有统计学意义(均P<0.05)。在治疗组的两亚组中，高剂量组和低剂量组在死亡(5例 vs 3例)和因慢性心衰加重需住院患者方面(9例 vs 6例)比较，两组差异无统计学意义(均P>0.05)。

3　讨　论

慢性心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段，已成为严重的心血管病之一。慢性心衰患者由于长期持续性交感神经的过度激活和刺激，致使心肌β1受体下调和功能受损。HR是反映交感神经兴奋程度的指标，HR上升是慢性心衰的一个独立危险因子，因此HR的控制和管理成为慢性心衰治疗中的一项重要内容〔4〕。β1受体阻滞剂发挥改善内源性心肌功能的“生物学效应”，治疗可恢复β1受体的正常功能，使之上调〔1〕。美托洛尔缓释片为选择性β1受体阻滞剂，临床药物应用证据表明其药物浓度稳定、作用持久、耐受性及依从性高等特点，适宜慢性心衰患者的长期使用〔5〕。本试验发现受试者对美托洛尔缓释片的耐受性良好，治疗组内大部分患者可耐受大剂量美托洛尔缓释片。本文表明在慢性心衰患者中使用β阻滞剂有利于改善慢性心衰症状、提高运动耐量及逆转心室重塑，高剂量效果更优。这与其他文献报道相似〔6〕。

本组随访期间对不良事件的分析发现，美托洛尔治疗组总病死率和再住院率较对照组明显下降。国外大型临床研究亦表明〔2，3〕，β受体阻滞剂可使病死率相对风险降低34%～35%，同时降低慢性心衰再住院率28%～36%，显著降低猝死率41%～44%。原因与β受体阻滞剂拮抗交感神经的过度激活，减慢HR、抗心律失常、预防心肌细胞凋亡、上调β受体功能和血管扩张等多方面有关〔3，7〕。同时有关β受体阻滞剂对慢性心衰临床预后研究发现，高剂量组和低剂量美托洛尔组两组在使用美托洛尔缓释片维持目标HR水平的基础上，两组生存情况和需入院干预的效果相似，提示β受体阻滞剂改善慢性心衰预后与其剂量无关，而与治疗达到同等的HR管理效应相关。

由于本研究使用药物为美托洛尔缓释片，尚不能代表或者推广至所有β受体阻滞剂，需进一步探索研究同类药物的临床效果；此外，本研究对患者的随访只有26 w，样本量相对有限，需要设计更长随访时间和大规模的随机-对照试验以评估及预测美托洛尔缓释片对心衰患者的长期疗效。

1Swedberg K，Cleland J，Dargie H，etal.Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure：executive summary (update 2005)：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology〔J〕.Eur Heart J，2005；26(11)：1115-40.

2Packer M，Fowler MB，Roecker EB，etal.Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group.Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure：results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study〔J〕.Circulation，2002；106(17)：2194-9.

3Pocock SJ，Ariti CA，McMurray JJ，etal.Meta-analysis global group in chronic heart failure.Predicting survival in heart failure：a risk score based on 39372 patients from 30 studies〔J〕.Eur Heart J，2013；34(19)：1404-13.

4Bagai A，Jollis JG，Dauerman HL，etal.Emergency department bypass for ST-segment-elevation myocardial infarction patients identified with a prehospital electrocardiogram：a report from the American Heart Association Mission：lifeline program〔J〕.Circulation,2013；128(4)：352-9.

5Karlson BW，Dellborg M，Gullestad L，etal.A pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of immediate-release metoprolol and extended-release metoprolol CR/XL in patients with suspected acute myocardial infarction：a randomized，open-label study〔J〕.Cardiology，2014；127(2)：73-82.

6Liu X，Zhong C，Zhao P，etal.Analysis of therapeutic effect and safety of target-dose metoprolol in the treatment of patients with diabetes mellitus with chronic heart failure〔J〕.Pak J Med Sci，2014；30(1)：7-11.

7Ozasa N，Morimoto T，Bao B，etal.β-blocker use in patients after percutaneous coronary interventions：one size fits all? Worse outcomes in patients without myocardial infarction or heart failure〔J〕.Int J Cardiol，2013；168(2)：774-9.