乳腺癌异质性的影像学研究现状

赵美琳，李卓琳 综述 丁莹莹 审校

恶性肿瘤的组织病理学及生物学行为均存在不同程度的异质性[1]。这些异质性表现在肿瘤细胞的形态、基因表达、代谢、血管生成、增殖、免疫原性、转移潜能和耐药性等方面存在着差异性，并在很大程度上影响着肿瘤的进展、治疗决策及预后[2-4]。目前，肿瘤异质性的研究已成为国内外研究的热点，“二代测序(next-generation sequencing,NGS)”等分子分析技术在其研究中已取得较大进步[5-7]。 组织病理学和分子生物学虽是分析肿瘤异质性最可靠的方法，但只能通过手术切除或者穿刺活检来取得病理组织标本，不仅取材方法具有侵入性，且易受取材时各种因素的干扰，还不能反映肿瘤组织的整体情况[1]。因此，已有许多关于肿瘤异质性的研究表明，可以尝试采用一些非侵入性的检查方法来定量评估肿瘤的异质性，比如通过影像学检查方法的特定参数来量化肿瘤的异质性，这在精准医学时代对于临床决策及预后评估是大有裨益的[8，9]。 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，并且是女性癌症的主要死亡原因[10]。多重临床、病理和分子分析均表明乳腺癌是一种高度异质性疾病，具体表现在预后较差、具有侵袭性的生物学行为、存在治疗抵抗等。目前，国内外已开展一些关于乳腺癌异质性的影像学分析研究，这些研究通过不同的影像学检查方法从不同角度对乳腺癌异质性进行了分析。本文对国内外乳腺癌异质性的相关影像学研究进行综述，以分析其在乳腺癌诊断、疗效预测和预后方面的临床价值及应用潜能。

肿瘤异质性的影像学分析方法

1.直方图法

18F-氟脱氧葡萄糖(18F- fluorodeoxyglucose,18F-FDG)是临床上应用最多的正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography,PET)肿瘤代谢显像剂。基于恶性肿瘤中葡萄糖代谢升高的原理，在肿瘤患者中使用18F-FDG PET可反映肿瘤对FDG摄取的非均匀性，并以此来定量分析肿瘤的异质性[11,12]。Velden等[13]提出一种可以量化肿瘤FDG摄取异质性的新方法，这种方法将复杂的三维功能影像信息转换为每一个感兴趣区(region of interest，ROI)的标准摄取值(standard uptake value,SUV)分布曲线，横坐标是最大标准摄取值(SUVmax)的百分比，取值为0～100%，纵坐标是体积百分比(等于或大于相应SUV阈值的肿瘤百分体积)，反映ROI内SUV的分布状况；该方法被称为累积SUV-体积直方图(cumulative SUV-volume histograms,CSH)或灰度-体积直方图(intensity-volume histograms，IVH)法。 CSH或IVH曲线下面积(area under the curve，AUC)可作为量化肿瘤FDG分布同质性或异质性的指标：AUC越低，肿瘤内FDG分布越分散，异质性就越高。

2.纹理分析法

近年来，图像的纹理分析(texture analysis，TA)作为一种新型的图像分析技术在肿瘤影像学研究中得到越来越多的重视和应用，TA可对图像像素灰度值的局部特征、变化规律及其分布模式进行研究。纹理特征值较多，如图像能量、熵、对比度、均一性、相关性等。常用的纹理特征分析方法有统计分析、结构分析、模型分析和频谱分析四种方法。灰度共生矩阵(gray-leval co-occurrence matrix,GLCM)是最重要的统计分析方法，GLCM统计出灰度分布的纹理特征值，其值越高，表明肿瘤的异质性越强[14]。 肿瘤影像图像中存在许多不能被肉眼所识别的特征，但其中某一ROI的纹理特征与该区域周围的灰度值变化规律存在显著的相关性，通过一些新型纹理分析技术(如TexRAD软件等)可以提取图像ROI的纹理特征并对其进行分析从而反映肿瘤组织的细微结构及生物学特点等。因此，TA与不同医学影像技术相结合在描述肿瘤的异质性方面具有可行性，并且已被应用于一些肿瘤的辅助诊断、良恶性鉴别、疗效预测及预后评估的定量分析中[11]。

3.数学建模法

目前，用于肿瘤异质性分析的数学模型较少。O'Sullivan等[15]建立了一个数学模型，假设肿瘤是一个椭圆形的固体，其中心FDG摄取值最高，并由内向外呈规律递减，形成单调递减的函数，然后将肿瘤PET图像的三维空间分布与这个理想模型做对比，二者间的差异即反映肿瘤FDG摄取的异质性。该肿瘤的PET图像的三维空间分布与这个理想模型越背离，表明其异质性越高，反之则越低[15,16]。数学建模的方法集数学与影像学技术于一体，将其运用于肿瘤异质性的定量分析具有良好的前景。

不同的影像学方法对乳腺癌异质性的相关研究

1.肿瘤影像异质性分析用于乳腺癌的诊断与鉴别诊断

病理活检可为乳腺癌患者治疗方案的制定提供可靠依据。然而，活检组织样本可能会出现取样偏倚并受到取材、检测时等诸多因素的影响，这将会对患者的治疗决策及病情评估产生不良影响。Koolen等[17]采用PET联合乳腺X线投照分子影像技术(mammography molecular imaging,MAMMI)分析乳腺癌患者中肿瘤对18F-FDG摄取的异质性，并认为该方法可降低肿瘤采样的偏差，引导病理活检来提高肿瘤的组织病理学样本质量。精确的异质性分析能够降低肿瘤取样误差，对新的靶向治疗的发展具有积极作用，同时还可能部分地防止肿瘤耐药的发生。因此，探索可减少肿瘤采样偏差从而提高活检效能的新方法十分必要[18,19]。

动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)在乳腺癌的检测中具有较高的灵敏度，通过量化病变增强动力学异质性可区分乳腺良恶性病变[20]。Karahaliou等[21]应用基于GLCM的TA来量化病变在增强动力学参数图中的异质性，以区分乳腺良恶性病变。Preim等[22]运用三维分析软件对乳腺良恶性病变的异质性进行量化分析发现，恶性病变较良性病变具有更高的异质性。

2.肿瘤影像异质性分析用于乳腺癌亚型分类

基于乳腺癌组织学及免疫组化(immunohistochemical，IHC)亚型，可为患者制定相应的个体化治疗。Waugh等[23]收集治疗前曾行DCE-MRI检查的原发性乳腺癌患者，在未知其IHC结果的情况下对所有病例的MRI图像进行基于共生矩阵(co-occurrence matrix,COM)的TA得出，MRI 结合TA可能有助于乳腺癌亚型的分类；表明增强MRI图像的纹理差异可反映乳腺癌潜在的病理亚型，并可能在病灶活检前为治疗决策提供有用的信息。

3.肿瘤影像异质性分析在乳腺癌疗效及预后评估中的应用研究

肿瘤的分期、大小、淋巴结受累情况以及组织学分级均为影响乳腺癌预后的重要因素。激素受体诸如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)和细胞增殖相关的核抗原(Ki-67抗原)均与乳腺癌的预后有关。研究表明，18F-FDG PET/CT可评估乳腺癌的部分临床病理因素与肿瘤异质性的关系，同时乳腺癌的异质性因素可能有助于淋巴结转移的预测。Soussan等[4]发现肿瘤异质性与ER和PR的阴性表达显著相关。Shin等[24]发现乳腺癌异质性与肿瘤细胞的淋巴结分期显著相关，且肿瘤的异质性能够预测淋巴结的转移，表明肿瘤异质性因素是乳腺癌患者淋巴结转移的危险因素。在乳腺癌的治疗中，肿瘤细胞增殖活性的变化可能是治疗反应的早期指示。在新辅助化疗一个周期后，Ki-67评分的降低可作为临床治疗反应良好的预测指标，因此对乳腺癌增殖活性的异质性分析对于评估乳腺癌预后具有重要意义。18F-氟脱氧胸苷(18F-fluorodeoxythymidine,18F-FLT)PET可作为一种测量肿瘤增殖的非侵入性方法，肿瘤对18F-FLT摄取的异质性能够反映肿瘤增殖活性并评估治疗后反应[25]。Soussan等[4]研究发现，18F-FDG PET/CT结合TA能够捕获到肿瘤内FDG摄取分布的异质性，且肿瘤异质性在具有不良预后病理因素的乳腺癌中较高，因此，PET/CT 联合TA可提供实体肿瘤的一些重要预测数据，或许能成为评估乳腺癌侵袭性的新工具。除此之外，18F-FDG PET/CT联合TA还可用于预测乳腺癌对新辅助化疗的反应。Ha等[26]对41例局部晚期乳腺癌患者于治疗前及新辅助化疗后2～3个周期分别行18F-FDG PET/CT扫描，分析从治疗前到治疗中的最大标准摄取值(SUVmax)、代谢体积(MV)和总损伤糖酵解(TLG)的降低率，同时比较不同反应组之间PET参数及图像的纹理特征的差异，发现PET/CT有可能预测乳腺癌化疗后的反应。因此，治疗前的PET/CT或许能成为一种预测新辅助化疗反应的新型评价工具。

TA可评估乳腺癌异质性与其生存结果之间的关系。Kim等[27]对203例原发性乳腺癌患者行T2WI和对比剂增强T1WI减影MR扫描并进行TA后发现，在T2WI图像上表现为异质性较高的乳腺癌患者和在对比剂增强T1WI减影图像上表现为异质性较低的乳腺癌患者的无复发生存率更低。另外，原发性乳腺癌异质性的改变还可能提高MRI对新辅助化疗中期反应的评估能力。Parikh等[28]回顾性地分析36例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，分别在治疗前、治疗中(化疗3个周期后)和新辅助化疗结束后对其行DCE-MRI扫描，通过前后MRI对比来评定肿瘤熵和均匀性的改变，同时通过Mann-Whitney U检验和受试者工作特征曲线(ROC)分析比较病理完全缓解(pCR)患者和治疗无效患者的熵和均匀性，结果显示随着新辅助化疗的进行，所有患者的MR影像均匀性增加，而熵降低；对于pCR患者，将其与实体瘤的疗效评价标准(RECIST)对照后发现，与肿瘤体积变化相比，乳腺癌患者治疗后的肿瘤同质性增加、T2成像均匀性增加及熵降低能更早地预测肿瘤的病理完全缓解。

小结与展望

目前，大量关于肿瘤影像异质性分析的研究在肿瘤特征的描述、治疗后反应及预后评估等方面取得了长足的进步。乳腺癌作为一种高度异质性的肿瘤，其在不同方面的异质性分析中取得的较大进展与肿瘤影像学密不可分。通过不同的影像学检查技术得到多种量化乳腺癌异质性的图像参数，同时结合不同的图像分析方法，将有助于疾病的诊断、鉴别诊断、分子亚型的分类，同时在一定程度上有助于评估患者的疗效和预后。然而，目前尚无公认的、可靠的、标准化的肿瘤影像学异质性定量分析方法，同时影像图像分析技术仍存在不同程度的困难，因此，有关肿瘤异质性的影像学定量分析有待进一步深入研究，此外，图像分析技术与方法亟待提高，以完善肿瘤异质性量化的标准。

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