甲磺酸阿帕替尼联合经导管动脉化疗栓塞治疗肝细胞肝癌的Ⅱ期临床试验

于俊岩，郭红亮，田向阳，常建兰，张蓉，刘平，乔鲜丽

(山西省长治医学院附属和平医院 肿瘤科，山西 长治　046000)

那么阿帕替尼与TACE联合是否安全、有效，还有患者对治疗的耐受性等问题，目前较少有前瞻性的临床试验。因此我们开展了阿帕替尼联合TACE治疗无手术指征HCC的前瞻性、单中心临床试验。临床试验的主要研究终点为不能耐受的药物毒性；次要研究终点为客观反应率和疾病控制率。

1　资料和方法

1.1　病例入选条件

1.2　病例排除标准

2.患者有下列一项即排除入组：1.肝脏肿瘤负荷>70%；2.并发肝外疾患；3.门静脉系统完全阻塞；4.并发高血压病；5.出血或凝血体质；6.HIV感染；7.并发第二原发肿瘤；8.患者有阿帕替尼用药史且用药时间大于3月。

1.3　临床试验设计

3.阿帕替尼+TACE联合治疗患者每轮治疗周期为6周：TACE治疗前1周开始口服阿帕替尼(500 mg，每日1次)至整个治疗周期，第2周开始TACE(表阿霉素使用剂量为100 mg/次)治疗[4]；至患者出现不能耐受的药物毒性或疾病进展时治疗终止。实验室检查在每一轮次治疗的第2周、第4周各进行1次。

由于各种原因阿帕替尼减量或中断用药(阿帕替尼停止用药超过30天)，患者即自动退出临床试验。

临床用阿帕替尼均为江苏恒瑞医药股份有限公司生产；所有患者均签署治疗知情同意书。

1.4　临床研究终点

临床主要研究终点是阿帕替尼和TACE联合治疗的药物毒性反应。次要研究终点是疗效(疾病控制率和客观反应率)。疗效评价采用实体瘤治疗反应评价标准(response evaluation criteria in solid tumors group，RECIST)[5]，包括完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。

1.5　统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件处理实验数据。采用单因素方差分析，组间行t检验比较。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结　　果

2.1　病例基本特征

2.2　安全性与药物毒性

入组临床试验的患者共进行60轮次治疗。平均每例患者进行2轮次(1～5轮次)；平均使用阿帕替尼天数为83 d(5～360 d)。

在第一轮次治疗的第1周(单用阿帕替尼)，91%的患者表现出药物毒性反应。最常见的毒性反应为乏力(60.5%)、血压升高(45.5%)、手足综合征(20.8%)、食欲减退(16.8%)和皮疹(15.5%)。大部分患者(93.5%)的毒性反应为1～2级，只有6.5%的患者为3～4级(乏力3.2%、食欲减退3.2%)。有1例患者因出现不能耐受的药物毒性反应而退出临床试验。

在第一轮次治疗的第2周(阿帕替尼+TACE)，每一位患者至少有一种药物毒性反应。最常见的毒性反应为乏力(97.5%)、血压升高(75.2%)、总胆红素升高(65.3%)、食欲减退(50.2%)、皮疹(39.6%)、恶心(33.2%)。30例患者中有26例表现出至少一种3～4级毒性反应：乏力(30.5%)、ALT升高(27.5%)、AST升高(24.6%)、总胆红素升高(20.5%)、食欲减退(20.4%)、非特异性腹痛(15.3%)和白细胞下降(14.8%)。

26例患者进行了2轮次或2轮次以上的联合治疗。与第一轮次治疗相比，第二轮次以后的毒性反应有所减低。26例患者中只有12例表现出一种3～4级毒性反应：乏力(38.8%)、食欲减退(20.5%)、AST升高(17.6%)、ALT升高(15.8%)和总胆红素升高(15.3%)等。

整个入组临床试验的患者有21例次阿帕替尼治疗中断，其中有13例次因为严重乏力；有18例次阿帕替尼剂量下调，同样因为严重乏力的出现。在整个临床试验中，有15例患者联合治疗中断：原因依次为患者顺应性差(n=6)、高胆红素血症(n=5)和疾病进展(n=4)。

2.3　初步疗效

对30例患者40个目标病灶进行治疗效果的评估(表1)。经过阿帕替尼+TACE联合治疗后，肿瘤直径减少9.2%(从6.5 cm到5.9 cm；P<0.05)。经过联合治疗，影像学指标中肿瘤强化(tumor enhancement)下降43%(从91%到48%；P<0.01)，表观扩散系数(apparent Diffusion coefficient，ADC)增加16%(从1.35到1.49；P<0.01)。用RECIST评价标准疾病控制率(CR+PR+SD)为87.5%，疾病客观缓解率(CR+PR)为10.0%，病情进展(PD)为12.5%。

3　讨　　论

TACE治疗术后血中VEGF等肿瘤新生血管生成因子很快升高，这一现象为TACE术前1周应用阿帕替尼提供了证据。阿帕替尼的半衰期为18.6 h，提前1周使用阿帕替尼理论上可以缓解TACE术后由于乏氧导致的肿瘤新生血管生成。

其次，试验数据表明阿帕替尼联合TACE治疗也是有效的。不仅基于RECIST标准肿瘤直径有缩小，而且在肿瘤强化、表观扩散系数等影像学指标均有好转；疾病控制率为87.5%，疾病客观反应率为10.0%。虽然反应肿瘤治疗效应的这些数据是初步的、不全面的，但为以后阿帕替尼联合TACE的进一步临床试验提供了基础。

总之，阿帕替尼联合TACE治疗进展期无手术适应症的肝细胞肝癌是安全的，并且患者可以耐受。此次临床试验的安全性与初步临床疗效为以后进行随机的、多中心的临床试验提供了基础：如阿帕替尼或安慰剂与TACE联合的临床试验。

[参考文献]