浅谈2018年诺贝尔自然科学奖与生物学研究的关系

黄 青

(中国科学院合肥物质科学研究院， 合肥 230031)

2018年10月1—3日，2018年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖和化学奖依次连续揭晓，其中，诺贝尔生理学或医学奖由詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和本庶佑(Tasuku Honjo)共享，获奖理由是“免疫负调控癌症疗法的发现”(“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”)；物理学奖由亚瑟·阿什金(Arthur Ashkin)、杰哈·莫罗(Gérard Mourou)和唐娜·斯特里克兰(Donna Strickland)获得，表彰他们在“激光物理领域的突破性发明”(“for groundbreaking inventions in the field of laser physics”)；化学奖由弗朗西斯·阿诺德(Frances H. Arnold)、乔治·史密斯(George P. Smith)和格雷戈里·温特尔爵士(Sir Gregory P. Winter)共享，获奖理由是“酶的定向进化”(“the directed evolution of enzymes”)和“多肽和抗体的噬菌体展示”(“the phage display of peptides and antibodies”)技术的发明与成就[1]。

仔细分析，今年的自然科学诺奖竟然都与生物研究有关。诺贝尔生理学或医学奖自不必说，其研究核心正是动物免疫细胞与肿瘤之间的作用。本庶佑首先于1992年在T淋巴细胞上发现了PD-1[2]，艾利森首次用实验证明阻断CTLA-4犹如释放T细胞的“刹车器”而对肿瘤实施有效进攻[3]。他们工作共同点和原创性在于提出负调控T细胞活化的免疫因子，这在当时是一种概念性的突破，由此开启了通过抑制负向免疫分子(CTLA-4和PD-1)治疗肿瘤的新的途径和方法。所以，2013年Science将癌症免疫疗法列为当年年度的十大科学突破之首[4]。近年来，艾莉森与本庶佑各自制备了针对性阻断CTLA-4和PD-1作用的单克隆抗体，并与药企合作开展对肿瘤患者的临床治疗试验，尤其在某些转移性晚期癌症治疗方面也取得了显著的疗效。其实，免疫系统与生命活动关系密切，而免疫学研究在生命科学中地位也愈显重要，历史上已有多个诺奖与此有关，例如：第一个生理学诺奖就颁给了贝林的血清疗法(1901)；之后又有生理医学诺奖颁给了免疫基础理论(1908，1919)、免疫细胞的克隆选择理论(1960)，调节免疫反应的细胞表面受体的遗传结构的发现(1980)，单克隆抗体技术(1984)、抗体多样性产生的遗传学原理(1987)、细胞介导的免疫防御特性的发现(1996)以及先天免疫激活机制阐明(2011)等[1]。

今年的诺贝尔物理奖颁给激光技术发明，其实也与生物相关，在某种程度上得益于这些激光技术为生物学研究和应用提供了强有力的工具。诺奖颁给阿什金的表彰理由正是“光镊及在生物中的应用”(“for the optical tweezers and their application to biological systems”)。阿什金是光镊的发明人，早在1970年就用双束激光实现第一个光学陷阱捕获并操纵微粒[5]。1986年，他和同事又用单束激光实现了光学陷阱，也就是现在所谓的“光镊”[6]。起初阿什金只是提议用光来捕获原子[7]，也正基于此，朱棣文等在实验上实现用光冷却和捕获单个原子[8]，但是后来，他更大的兴趣却是光镊的生物应用。1987年，阿什金在这方面取得了实质突破，首次用实验展示了光镊可用来操纵病毒、细菌和活的细胞[9-10]。后来，他又用光镊操纵植物的细胞质和细胞器，由此探索内部细胞结构和性质[11]。现在，这种光镊技术已成为生物物理研究的常用工具，可以对微型生物体进行精确操作和测量。例如，科学家们用光镊细胞内运输的分子马达的运动，并用它提供的pN力研究生物分子马达相互作用以及RNA分子功能等，观察RNA和DNA分子运动，其分辨率甚至低于1 nm[12]。现在，人们正在进一步发展和应用光镊技术，用它来研究动物活体内细胞生长、迁移、细胞内蛋白质间相互作用等生物学过程。所以，光镊技术对生命科学、医学研究以及临床诊断都可发挥重要的作用。也许不久将来，正如阿什金所预测的那样：“我认为生物学领域可能会因为用光镊做出的伟大工作而获得一次诺贝尔奖”(原话: "I think there may be a Nobel Prize awarded in biology for the great work being done with optical tweezers")[13]。

物理奖另一半奖金颁发给杰哈·莫罗和他的学生唐娜·斯特里克兰，以表彰他们发明了一种产生高强度和超短脉冲的方法(for their method of generating high-intensity, ultra-short optical pulses)。在1970—1985年期间，超短光脉冲遇到了技术瓶颈而发展缓慢。直到1985年，在一次偶然的实验尝试中，Mourou和Strickland发明了这种 “啁啾脉冲放大”(“chirped pulse amplification”)的CPA技术[14]。所谓“啁啾”(chirp)指的是鸟的叫声在不同时刻有不同的频率，因为在放大光的过程中，光在不同时刻呈现出不同的频率。通过CPA技术可以把脉冲展宽后再放大，然后再把能量放大后的激光脉冲再进行压缩，这样脉冲能量提高的同时也把脉宽压缩更短。现在的超快、高亮激光都应用了CPA技术，并且已在前沿科学、医学和工业等领域中得到广泛应用。特别在医学领域，以超短超强激光可派生出许多新的医疗技术，例如，可产生高能量质子束、高强度X射线，用于疾病包括癌症的早期诊断与治疗等；目前超短脉冲已应用于临床近视眼矫正手术[15]。

今年的诺贝尔化学奖，从另一个角度看，实际上就是奖励了两种生物合成技术，一种是“酶的定向进化”技术，一种“多肽和抗体的噬菌体展示技术”，两者都与生物直接有关。首先，技术应用的载体就是生物。Frances H. Arnold在1993年首次完成了酶(催化化学反应的蛋白质)的定向进化，其中酶定向进化技术的生物载体就是细菌(枯草杆菌subtilisin)[16]；George Smith在1985年发明的噬菌体展示技术，其生物载体就是病毒(噬菌体phage是一种侵袭细菌的病毒)[17]。两种技术思想的共同点就是有目的地“指导”生物(细菌和病毒)来产生我们需要的蛋白质(酶或抗体)。其次，发明技术的原理与生物学理论有关。所谓“定性进化”正是受自然进化理论的启发，借鉴了生物自然进化论中的遗传变异和自然选择原则，而与自然进化论区别在于，这里变异和选择的方法则是人为的和可控的。最后，这两种技术发明获得重视并最终得到诺奖青睐，其实也与人类健康密切相关。特别是诺奖获得者Gregory Winter将噬菌体展示技术首先用于引导抗体的定向进化，从而生产出新的药物，为癌症、自身免疫系统疾病等带来了新的疗法[18]。

其实，诺贝尔化学奖多次授予与生物交叉领域的研究，例如聚合酶链式反应(PCR)(1993)、 生物分子质谱和核磁共振谱学(2002)、细胞膜离子通道(2003)、泛素调节的蛋白质降解(2004)、真核转录的分子机制(2006)、绿色荧光蛋白(GFP)发现和改造(2008)、核糖体结构和功能研究(2009)、G蛋白偶联受体研究(2012)、DNA修复机制发现(2015)等。从诺奖官方网站[1]提供的这些信息说明，超过1/3的诺贝尔化学奖的获奖内容与生物学科直接相关。当然，至于物理学，它更是一种基础学科，其技术发明可直接或间接用于现代生物学研究，从第一个物理学奖伦琴发现X射线(1901)、拉曼散射现象及效应的发现(1930)，到现代激光的发明(1964)、电子光谱仪和激光光谱仪开发(1981)、电子显微镜和扫描隧道显微镜的研制(1986)等[1]，莫不如此，这些物理工具都在生物学研究中得到广泛的应用。随着现代生命科学发展，人们将更加关注生物学研究和发展；并从治愈疾病和延长人类寿命考虑，物理、化学与生物学的学科交叉融合趋势将愈加明显。