影响肝癌肝切除术后远期预后的手术相关因素

程张军 周家华 沈锋

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)简称肝癌，是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤的第6位，但病死率却高居第3位[1]。我国是肝癌大国，每年肝癌新发例数和死亡例数均占全球的一半以上[2]。除肝移植外，肝部分切除术仍是肝癌的主要根治性手段。近20年来，尽管外科及围手术期治疗技术的进步，使肝切除术的安全性明显提高，但是肝癌病人的远期预后尚未得到明显改善。如何有效降低术后复发转移率，提高病人术后的无瘤生存率(disease-freesurvival, DFS)和总体生存率(overall survival, OS)仍然是肝脏外科面临的长期挑战。

影响肝癌术后预后的因素较多，不仅包括肿瘤特性如肿瘤大小和数目、包膜完整与否、肿瘤分化程度、血管侵犯等，还包括肝脏状态如纤维化、炎症程度、肿瘤微环境以及机体免疫状态及遗传学特性等。除此之外，手术类型、手术切缘和手术失血等与术者操作有关的因素也被证明影响肝癌病人的外科远期生存。

一、手术类型

肝切除术按切除方式分为解剖性肝切除(anatomic resection, AR)和非解剖性肝切除(nonanatomic resection, NAR)两种类型。AR是基于Couinaud 肝段为切除单位的肝切除术，如肝段、肝叶或半肝切除等，而NAR则指不考虑肝段解剖，仅将原发肿瘤及其周围的肝实质进行切除。由于肝癌具有血管侵犯和沿门静脉播散的生物学特点，AR因将肿瘤所在区域及其门静脉支配区域的一个或多个肝段连同动脉及胆管一并切除，因此被认为对去除潜在的微小转移病灶、减少术后复发具有优势[3]。Kobayashi等[4]对233例肝癌行肝切除病人的资料进行多因素分析发现，NAR是肝癌术后早期复发(发生在术后2年内)的独立危险因素，而AR和NAR两组之间术后晚期复发(2年之后)率则无明显差异。值得注意的是，在所有发生早期复发的病人中，NAR组有28%病人为局部复发，而AR组仅有5%发生局部复发，提示后者可减少术后局部复发。Kamiyama等[5]的研究发现，对于符合米兰标准的肝癌，行AR病人术后DFS优于NAR者。但更多的结果显示，AR并不能改善所有肝癌病人的术后预后。日本的一项研究纳入了5 781例接受肝切除的单发肝癌病人资料，发现仅在肿瘤直径2～5 cm病人中，AR组DFS优于NAR组，而当肿瘤直径≤2 cm或≥5 cm时则无明显差别[6]。另一项研究显示，对于T1、T2期肝癌，行AR者总体无瘤生存率要优于NAR，但是两者的差异仅体现在T2期肝癌中，对于T1期肝癌，手术类型对术后复发的影响无明显差别[7]。

也有较多研究认为，手术类型并不是影响肝癌术后预后的独立因素。Eltawil等[8]分析了基线特征相似的AR组和NAR组肝癌病人资料发现，手术类型对肝癌术后复发并无明显影响，与Capussotti等[9]的研究结论相似。Kaibori等[10]的资料显示，在247例丙型肝炎(HCV)相关性肝癌中，213例肝功能较差者(Child-Pugh B级)接受了NAR，只有肝功能较好(A级)的34例接受了AR，两组DFS及OS无明显差异，但NAR组术后肝功能恢复更快，近期预后更好。Yamashita等[11]的研究同样发现，尽管AR组与NAR组之间DFS和OS均无明显差别，但进一步分层分析发现，当病人肝功能为LCSGJ (LiverCancer Study Group of Japan)肝损伤分级A级时，接受AR者预后要好，而在肝功能为B级的病人中，行AR者无论是OS还是DFS均较差，故建议仅对肝功能A级病人行解剖性肝切除。因此，欧洲肝脏研究协会(EASL)推荐仅在确保具有足够的功能性未来剩余肝脏(future liver remnant, FLR)体积时，方优先考虑AR[12]。

以上研究均为回顾性研究，各组病人肝病背景、肝功能状态和肿瘤负荷及技术水平等因素往往不均衡，存在选择偏倚，因而结论受到广泛质疑。Cucchetti等[13]对18项回顾性研究进行了荟萃分析发现，与5 024例接受NAR者相比，4 012例接受AR的肝癌病人具有相对较低的复发率，但进一步分析发现，NAR组中肝纤维化和肝功能不全的病人比例较高，且肿瘤相对较大，因此他们认为，这可能是导致NAR组预后较差的真实原因。鉴于此，我们与意大利同行的联合研究，利用倾向性评分匹配(propensity score match，PSM)的方法减少组间差异后分析发现，AR仅对肿瘤分化程度低和有伴有微血管侵犯(microvascularinvasion，MVI)的病人具有改善预后的优势[14]，该研究结果被最新一项来自日韩同行的研究所证实，他们认为AR对于单发小于5 cm的肿瘤尤其是低分化的肝癌具有降低复发、提高OS的优点[15]。同样利用倾向分数配对(PSM)方法，Hirokawa等[16]分析了经匹配后的72对单发小肝癌(≤5 cm)病人的临床资料，结果显示AR组的术后预后较NAR组并无优势，相反，对于肿瘤直径<3 cm者，行NAR还具有术后恢复快的优势。

根据当前的研究结果，尽管有研究证明AR对降低术后复发、提高生存有益，尤其是对某些特定的肿瘤如米兰标准内、低分化或伴有血管侵犯的肝癌，AR改善预后的优势更为明显。但是，当病人肝功能较差、FLR不足或术者水平受限时，一味追求AR有可能适得其反。

二、手术切缘

除手术类型外，手术切缘也被认为是影响肝癌术后长期预后的因素之一。然而，对于肝癌而言，在R0切除的前提下，阴性切缘的宽度尚存争议。较多研究认为，肿瘤切缘<1 cm是肝癌术后复发的独立危险因素[17-19]。Shimada等[20]的研究证实切缘宽度是影响病人术后预后的独立因素，切缘≥1 cm是保护性因素，因此认为切缘宽度不低于1 cm较为合适。而Shi等[21]的一项前瞻性随机对照研究显示，与窄切缘(1 cm)相比，宽切缘(2 cm)能明显降低术后复发率，所有复发者均在窄切缘组，因此建议切缘最好能距肿瘤2 cm以上；但是另一项荟萃分析则显示，切缘≥1 cm与切缘<1 cm者比较，并未显现出明显的预后获益[22]。

有研究认为，更窄的切缘也能获得较为满意的预后。Nara等[23]的研究显示切缘>1 mm的病人术后无瘤生存率要明显优于≤1 mm者以及R1切除者。Matsui等[24]分析了465例肝癌肝切除病人的资料，其中62例因邻近主要肝静脉而仅行肿瘤无切缘切除术(肿瘤或包膜紧贴肝断面)，与其余365例有无瘤切缘者相比，该组病人术后复发率及总体生存率并无明显差异。相似的，Sasaki等[25]研究发现，尽管无切缘者局部复发率较高，但并不影响术后总体无瘤生存率，而在有切缘组中，当肿瘤≤3 cm时，切缘宽度的增加并不能改善病人预后，只有当肿瘤超过3 cm时，切缘宽度大于3 mm才会明显降低术后复发。Hu等[26]的研究则显示，符合米兰标准的肝癌，切缘≥10 mm者DFS优于1 mm<切缘≤9 mm者，而后者的DFS则优于切缘≤1 mm者，但对于超出米兰标准的肝癌，只有切缘≤1 mm者显示出较差的DFS。Field等[27]切缘超过5 mm的肝癌病人术后有46%(41/89)复发，而切缘在5 mm以内的仅有37%(15/41)复发，因此，他们认为切缘的宽度并不是影响病人预后的主要因素，手术应以尽可能多的保留肝实质为目标。

从以上研究可见，肝癌行肝切除术究竟以多少宽度的切缘为宜，各作者尚无一致意见。较多的研究支持切缘应≥1 cm，但对于FLR不足或肿瘤位置特殊的病人，如能做到R0切除，窄切缘切除仍不失为是一种选择。

三、术中失血和输血

作为重要的参与凝血的器官，肝脏拥有复杂的解剖结构和血管系统。尽管外科和麻醉技术不断进步，肝切除手术仍然面临着大出血的风险。据报道，1997到2012年间在大的临床中心，围手术期输血率为14%～42%[28-29]。关于术中失血和输血与术后预后的关系，有研究认为，大量失血可以引起一系列病理生理改变，如组织缺血缺氧，全身炎症反应等[30]；大量输血会增加小肠肠道菌群易位的发生，并导致术后较高的感染性并发症发生率[31-33]；手术时间过长和术中输血还会导致乙型肝炎(HBV)的再激活[17]，这些都会给病人的预后带来不利影响。研究表明，术中失血量是影响病人预后的独立危险因素，失血量增加会降低术后DFS和OS，因此应尽可能地减少术中失血[30,32,34-35]。相似的，Dahiya等[36]的研究显示，术中输血而非手术类型才是影响术后DFS和OS的独立危险因素。新近的一项Meta分析纳入了22项研究中5 635例肝癌病例，结果发现围手术期输血可增加死亡率、术后并发症及肿瘤复发率，因此他们认为只要条件允许，围手术期输血就应该尽力避免[37]。

与以上研究结论相反，一些研究认为影响病人长期预后的是肿瘤或者肝脏相关因素而不是输血本身。Kwon等[38]报道，尽管输血有免疫抑制作用，但对病人术后远期预后却无明显影响。Katz 等[34]的研究显示，术中失血是导致肿瘤复发和病人死亡的独立危险因素，而输血本身不是，而且输血可能有益于缓解组织缺血缺氧、全身炎症反应等病理生理过程，有利于术后恢复。由于以上研究均为回顾性队列研究，存在组间不均衡可比的缺陷。为此，我们利用PSM平衡两组其他潜在的重要预后因素后，分析了234例对肝癌行肝切除病人的资料，发现输血并未对肝癌病人的临床结局产生不良影响[39]，另一项研究也证实了术中输血并不影响肝癌病人肝切除术后的远期预后，与我们的结论相似[40]。最近的一项来自我国的研究纳入了112家医院近2万例肝癌病人，结果同样显示术中失血和输血并不是影响病人术后生存的独立危险因素[41]。

尽管手术失血和输血对病人远期预后的影响观点不一，还需要进一步研究来证实，但是考虑到输血可能会带来病毒感染、免疫抑制、输血反应等潜在风险，因此在行肝切除时，肝脏外科医生应做到术前仔细评估、精确规划，术中精细操作，结合低中心静脉压和肝血流阻断技术，尽可能地减少术中出血和输血，但若确有需要，还是应该积极输血，以确保病人安全。

四、结语

当前，在供肝紧缺和移植费用高昂的情况下，肝切除术仍是肝癌的主要根治性手段。选择合适的手术类型和切缘宽度，减少术中失血和输血对病人术后预后大有裨益。手术应以R0切除为目标，术前仔细评估和精确规划，术中精细操作，根据不同的肿瘤负荷、位置和肝脏功能实施不同的手术类型和切缘宽度。在确保足够的功能性FLR的前提下，对低分化、伴有血管侵犯的肝癌，可优先考虑AR和宽切缘切除，但一味盲目追求AR和宽切缘并不可取。应根据病人的肝功能状况、肿瘤大小、肿瘤位置和肿瘤类型等，结合各自中心的技术条件和水平进行个体化、“量体裁衣”式的手术，努力使病人获得良好的远期预后。

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