纳米递送载体在口服抗肿瘤药物给药系统中的应用

于艳芳，刘艳红，霍美蓉

(1．南京工业大学生物与制药工程学院，江苏南京211800；2．中国药科大学 药学院，江苏南京210009)

恶性肿瘤已经成为当今危害人类生命和健康的一类重要疾病。目前，肿瘤的主要治疗手段为化学疗法，其给药途径主要分为注射和口服给药两种[1-2]。然而，由于大部分化疗药物，如紫杉醇或阿霉素等，在水中溶解度较低、肠道壁通透性差、体内分布选择性不好，同时又受到肝脏首过代谢和P-糖蛋白(P-gp)的外排，使得其生物利用度极低[3-4]，因此在临床使用过程中多以静脉注射给药。长期频繁的注射给药不仅给机体造成严重损伤，同时给患者的精神和经济也造成了巨大压力。因此，开发非注射给药途径对抗肿瘤药物的化疗治疗具有重大意义。其中口服给药因其简便、患者顺应性好、可接受程度高[5-6]，已经成为当今药剂学领域研究的热点和重点。

基于纳米技术的药物递送系统由于其独特的性能，正日益改变抗肿瘤药物的传统给药方式[7-9]，如脂质体[10]、环糊精[11]、聚合物胶束[12]、脂质纳米粒[13]和无机材料[14]等。纳米药物递送载体一方面可以显著提高化疗药物的溶解度，以提高药物的成药性[6]；另一方面比表面积较大，有利于与胃肠道表面细胞的接触，增加吸收[15]；此外，纳米药物递送载体更易被肠黏膜摄取和转运，从而提高药物生物利用度；而且纳米药物递送载体由于改善了药物体内分布，其毒副作用更低[16]。目前应用于口服抗肿瘤药物的纳米药物递送载体主要包括聚合物胶束、脂质体和无机纳米粒等[17-18]。本文中，笔者将从纳米药物递送载体在口服抗肿瘤药物递送中所面临的生理障碍、解决方法以及运用等方面对其进行详细的综述。

1 纳米药物递送载体在口服给药过程中所面临的生理障碍

胃肠道是养分消化吸收的主要场所，机体所需要的营养物质必须在消化道内经过一系列的消化过程，才能透过消化道黏膜进入血液循环以供组织细胞利用。消化过程由酶和胃肠道pH变化以及肠道的流动性来完成，消化系统也是人体的守门人，是抵御病原体的第一道防线。

纳米药物递送载体通过口服给药后，会面临一系列的生理障碍，首先面临的是残酷的胃环境，其次是黏液屏障、肠上皮屏障以及P-gp的外排[6,19]。

1.1 残酷的胃环境

残酷的胃环境是纳米药物递送载体口服后面临的第一道屏障。胃内pH为1～2，并且含有各种活性酶。药物在口服后易受到胃内环境的影响，在到达靶部位之前可能会在酸或酶作用下发生降解，降低药物疗效。为将药物稳定地运送至靶部位，纳米药物递送载体必须能够保护其负载的抗肿瘤药物避免被胃肠道恶劣环境的破坏。

1.2 黏液屏障

黏液层是纳米药物递送载体口服后面临的一个极具有挑战性的障碍，也是第一个生物物理屏障。黏液层主要由蛋白质、碳水化合物、脂类、无机盐、抗体、细菌和细胞残骸组成[20]。黏液糖蛋白是黏液的主要成分，含有大量带负电荷的糖基化区和疏水域，可以直接影响黏液的厚度。在不同生理位置，黏液层呈现不同的厚度。胃和结肠较厚，有助于保护上皮细胞免受酸性pH、细菌、病原体以及异物损伤；而小肠是养分吸收的主要区域，因此该部分黏液层更薄更松散。黏液层中的黏蛋白随机排列成一个纤维网，从而形成具有不同孔隙率的三维支架状结构[17]。该致密的网状孔隙(50～1 800 nm)为口服纳米药物递送载体在肠腔中黏膜组织的转运制造了一个空间的高黏性屏障，一般情况下，1 000 nm以上的粒子结构不能渗透黏液层。纳米药物递送载体以及药物必须穿过黏液屏障才能达到吸收的上皮细胞，进而被机体吸收进入血液。 Karlsson 等[21]在分泌黏液的人杯状细胞系中进行睾酮渗透实验，研究证实了当黏液层被除去后，睾酮渗透率系数增加了50%。

1.3 肠上皮屏障

如前所述，胃内部具有强烈的酸性环境和不同的酶，表面积又较小，使得其不是纳米药物吸收的有利场所。而人的肠上皮是一个高度吸收的区域，小肠上皮主要由肠上皮细胞组成，并在其顶面具有有序的突起，称微绒毛，这些结构大大增加了吸收面积，使肠道总面积达300～400 m2[22]。除肠上皮细胞外，肠上皮还含有可分泌黏液的杯状细胞，是其第二丰富的细胞类型，分散于肠上皮细胞间。此外，肠上皮还具有分泌抗菌肽、潘氏细胞以及分泌激素的内分泌细胞。M细胞是肠上皮中存在的一种独特的细胞类型，负责运输抗原，并以非降解的途径将其转运至下层的淋巴组织，同时也是纳米药物口服吸收的主要途径[23-24]。小肠是主要负责营养物质消化和吸收的场所，而结肠主要负责维护水电解质平衡，而且与小肠相比，结肠具有酶活性更低等优势，因此，结肠亦是纳米药物吸收的场所。

药物在肠上皮吸收的过程为[10]：药物在穿过上皮衬里后，进而转运至固有层，固有层内包含一个毛细血管网，负责引流血液循环。所有的上皮细胞都是紧密连接在一起的，这对于保持细胞的极化和上皮细胞的完整性极为重要。紧密连接是由几个蛋白形成的结构，使得相邻细胞之间的空间极其狭小，这些连接蛋白的组装是动态的，它们不断地建模，形成具有尺寸和电荷选择性的孔，作为严格的监管机构通过旁空间渗透，因此，限制了大于7.0×105的小分子亲水性药物通过该途径的转运。另一方面,跨细胞转运在很大程度上受限于细胞膜，主要是磷脂双层膜，仅限于亲脂性药物的转运。

1.4 P-gp外排

众所周知，小肠上皮表面含有丰富的P-gp转运体，P-gp是一种比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，分子量为1.7×105，为多药耐药基因编码的跨膜转运体，能将多种进入细胞的药物重新排出细胞，减少药物吸收，降低生物利用度。抗癌药物，如长春花碱类、蒽环类抗生素和紫杉烷类等，均已确认是P-gp底物。存在于小肠黏膜中的P-gp，已被认为是导致药物生物利用度低下的重要因素。为克服P-gp外排产生的多药耐药性，尽管目前已有大量研究报道了多种P-gp抑制剂(维拉帕米[25]、奎宁[26]等)，但仅有少数用于临床研究。采用纳米药物递送系统来递送抗肿瘤药物，一定程度上可降低P-gp外排，如用纳米胶束把疏水药物包封于其内部的疏水内核中，从而保护进入细胞内的药物免受P-gp的外排。一些常用的聚合物纳米胶束载体如普朗尼克类[27]和聚乙二醇琥珀酸酯[28](TPGS),材料本身具有降低P-gp的活性，抑制P-gp对药物的外排。此外，Wan等[29]研究证明，由甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯(MePEG-b-PCL)组成的两亲性嵌段共聚物可通过刺激ATP酶活性，进而降低Caco-2细胞膜流动性，以达到抑制P-gp的活性。

2 口服给药纳米递送系统

2.1 聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性高分子在水性环境中通过自组装方式形成的具有壳-核结构的纳米给药系统，是热力学稳定体系。聚合物胶束作为药物递送载体具有独特优势：一是聚合物胶束具有特殊的壳-核微观结构，亲水性外壳可以维持胶束的空间稳定性和长循环性，疏水性内核可以利用其疏水作用、氢键作用等包载疏水性药物，提高难溶性药物的溶解度[30]。二是聚合物胶束的粒径为纳米尺寸，可通过被动靶向作用聚集于肿瘤；此外，在聚合物胶束表面进行修饰配体或抗原以实现主动靶向作用，可靶向肠细胞，增强肠细胞的内吞作用，促进纳米粒的肠细胞膜渗透性[31]。三是带正电荷的聚合物胶束可以提高纳米粒对肠细胞的生物黏附性，进而提高药物生物利用度[32]。综上，聚合物胶束在难溶性抗肿瘤药物的增溶、生物黏附、肠细胞和M细胞靶向及促进膜渗透性等方面具有多种优势。

传统聚合物胶束虽然能够显著提高难溶性抗肿瘤药物的溶解度，但是其在改善药物渗透性以及提高药物生物利用度方面仍然不够理想，其主要原因是两亲性高分子为了能够有效自组装及增溶药物，其浓度大于临界胶束浓度(CMC)，由于药物和疏水链段的相互作用，药物释放较缓慢，而游离状态药物才能被胃肠道黏膜有效吸收。因此，可以设计pH敏感的聚合物胶束，经口服后到达小肠环境中，在小肠环境pH诱导下，聚合物胶束解聚，以实现其包载的疏水性药物在小肠部位的快速释放[33]。

Li等[34]将具有主动靶向作用的透明质酸-紫杉醇前药(HA-PTX)与pH敏感的聚合物壳聚糖(CS)通过静电作用构建成一种电解质聚合物，并用于抗肿瘤药物紫杉醇的口服递送。通过采用不同电荷比的CS/HA-PTX制备的纳米粒，研究发现：当CS/HA-PTX间的电荷比为2∶ 1时，其粒径较小，约100 nm，且紫杉醇含量较高，为10.6%。体外释放实验证实了该载PTX纳米粒具有pH响应性，并且CS外壳可以防止HA-PTX前药在胃中强烈的酸性pH条件下酯键发生断裂，从而导致药物泄露。细胞摄取试验表明CS/HA-PTX纳米粒子在人肝癌HepG2细胞的聚集量与游离紫杉醇相比显著增高。

经口服给药的纳米载体到达胃肠道后，首先需要穿透过胃肠道黏液层后，才能达到肠上皮细胞，最后被机体吸收进入血液。为了增加药物透过黏液层的量，可以设计生物黏附性胶束，通过提高药物在黏液层的滞留时间以提高口服药物生物利用度。目前生物黏附材料主要是利用非特异性作用力，如静电力、氢键和范德华力等，与黏液层进行结合，发挥其生物黏附作用。常用的生物黏附材料有羧甲基纤维素、海藻酸盐、壳聚糖(CS)及其衍生物等。

Wang等[35]通过乳化溶剂蒸发法制备了一种基于聚甲基乙烯基醚/马来酸酐 (PVMMA)和聚乙二醇甲基醚-b-聚乳酸(mPEG-b-PLA)的生物黏附纳米粒。以PTX为模型药物，该纳米粒对其包封率高达90.2%。以香豆素为荧光探针，采用Caco-2 细胞模拟肠上皮细胞进行细胞摄取实验，研究表明，与游离香豆素相比，该纳米粒在Caco-2细胞内的聚集量显著升高，同时摄取机制研究证实：该纳米粒主要通过小窝脂筏介导的内吞作用进入Caco-2细胞。此外，在结扎肠袢模型中，与游离荧光探针相比，该纳米粒展现出优越的穿透肠黏液层的能力。体外药效实验亦表明，该纳米粒负载紫杉醇后对肺癌细胞A549表现出增强的细胞毒性，其IC50为(0.2±1.4)μg/mL，进一步表明了生物黏附纳米粒在口服给药方面的优势。由此看来，在显著提高黏液层渗透和增强上皮细胞吸收双重作用下，生物黏附给药系统在改善难溶性抗肿瘤药物口服生物利用度上展现出极大的优势。

壳聚糖是自然界中存在的唯一碱性多糖，因其具有无毒、低免疫原性、生物相容性高等特点而备受关注。由于壳聚糖表面带正电荷，可与肠黏膜上的糖蛋白因电荷吸引作用而发生相互黏附，具有较好的生物黏附性[36]。此外，壳聚糖还可通过紧密连接蛋白occludin、连接复合物蛋白Z0-1和细胞骨架肌动蛋白F-actin的重组，改善上皮细胞紧密连接，增加药物的细胞旁路转运。

Silva等[37]合成了二肉豆蔻酰基壳聚糖两性聚合物(DMCH)用于包载抗肿瘤药物喜树碱。该载体基于其优良的黏附性能，促使喜树碱在Caco-2和Caco-2/HT29-MTX肠道模型中的穿透能力提高了10倍，体外药效实验亦证实该纳米载体显著增强了喜树碱的细胞毒性。Lv等[38]以N-((2 -羟基- 3-三甲基铵)丙基)壳聚糖(HTCC)为载体骨架，包载紫杉醇(PTX)形成粒径为130 nm的纳米粒，以实现抗肿瘤药物的口服递送。体内外转运实验证明，该纳米粒表面带有的正电荷可通过静电作用与肠黏膜发生黏附，进而增强了其在肠壁的滞留时间，从而使纳米粒在肠壁的转运能力大幅提高。体外细胞毒性实验进一步表明，载PTX的HTCC纳米粒比游离PTX具有更强的抗肿瘤疗效。体内药效实验结果同样验证了载PTX的HTCC较游离PTX表现出显著增强的抗肿瘤效果。

此外，在壳聚糖骨架上化学偶连含巯基的化合物，如半胱氨酸、巯基乙酸或谷胱甘肽后，可进一步提高其生物黏附性[39-40]。引入的巯基可与胃肠道黏膜表面半胱氨酸富集区域形成二硫键，而共价键结合的强度远远高于非共价键。

Lian等[41]通过化学偶联的方法在壳聚糖-维生素E琥珀酸酯聚合物上进行修饰N-乙酰半胱氨酸(NAC)，合成了含不同巯基取代度的两亲性巯基化共聚物(CS-VES-NAC)。生物黏附试验证明CS-VES-NAC聚合物胶束较未进行巯基修饰的聚合物CS-VES表现出显著提高的生物黏附性，且随巯基取代度的升高，载体的生物黏附性随之升高，其机制主要基于载体表面偶联的巯基与肠道黏液层蛋白间的巯基形成二硫键以共价结合的方式进行相互作用。此外，在体肠灌流试验证实了载药胶束制剂的吸收情况远优于游离紫杉醇制剂，其在十二指肠段速率常数Ka是游离紫杉醇制剂的4.5倍。为了研究该胶束制剂在细胞水平的生物学机制，以人结肠癌细胞Caco-2为肠吸收细胞模型，实验结果进一步证实了CS-VES-NAC胶束通过生物黏附作用和促进肠上皮细胞内吞的方式共同增加了PTX的细胞摄取。

笔者所在课题组的Huo等[42]在N-辛基-O，N′-乙二醇壳聚糖(SH-OGC)骨架上修饰巯基乙酸，构建成一种具有良好生物黏附性能的两亲性聚合物，与疏水性模型药物紫杉醇自组装形成纳米胶束。药代动力学研究表明，该纳米胶束极大提高了PTX的口服生物利用度，远大于Taxol®和无巯基修饰的壳聚糖胶束(OGC)。Caco-2细胞模拟肠上皮细胞实验证实包载紫杉醇的SH-OGC主要通过小窝蛋白介导的内吞作用进入Caco-2细胞。更重要的是，Caco-2细胞转运研究表明SH-OGC增强PTX疗效机理，包括：SH-OGC载体本身具有p-gp抑制作用，从而显著降低细胞对PTX外排；SH-OGC载体本身还具有增强紧密连接的渗透性以及网格蛋白介导的跨膜转运作用；此外，SH-OGC通过硫醇介导的黏膜黏附作用进一步增加了PTX的药效。

2.2 脂质体

脂质体是由磷脂和胆固醇构成的一种具有双分子结构的纳米给药系统，其结构和性质与细胞膜相近。脂质体可将疏水性药物包封于脂质双分子层中，而将亲水性药物包封于中间亲水的空腔中，从而有利于提高药物稳定性，减少药物被胃肠道酶和酸的破坏，因此被广泛应用于抗肿瘤药物的口服递送中。脂质体经口服进入胃肠道后，由于其含有脂质结构，易与肠黏膜细胞发生融合、吸附及脂交换等作用，进而使得药物较易进入体内[43]。

Jain等[44]利用聚电解质在脂质体上逐层组装的技术制备了载紫杉醇(PTX)脂质体，具体方法主要为首先利用硬脂胺制备了阳离子脂质体，随后通过电荷作用在其表面涂覆一层阴离子聚合物聚丙烯酸(PAA)，最后再在其表面涂覆一层阳离子聚合物聚烯丙胺盐酸盐(PAH)。该课题组通过对各种工艺变量进行优化，得到最优化配方，其粒径为(226±17.61) nm，PDI为0.343±0.070，Zeta电位为(-39.9±3.79) mV，包封率为71.91%±3.16%。体内药代动力学研究显示，与游离药物相比，PTX的总体口服生物利用度增加了约4.07倍。在DMBA诱导的乳房肿瘤模型中，体内抗肿瘤功效与对照相比显示：肿瘤生长显著降低，并且与静脉注射的 Taxol®相当。

Wang等[45]通过改进的薄膜分散法制备了[6]-姜酚前体脂质体，该脂质体呈球形或卵圆形，物理化学性质稳定，粒径小，仅为(44.77 ± 1.32) nm。令人惊讶的是，与游离[6]-姜酚相比，包载于前体脂质体的[6]-姜酚的体外释放显著提高，其口服生物利用度在体内增加了5倍，抗肿瘤效果也得到显著增强。

Wu等[46]合成并表征了靶向肿瘤细胞表面叶酸受体(FR)的载紫杉醇新型脂质体制剂，旨在克服与传统含聚乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的紫杉醇制剂的毒性。该制剂由摩尔比为85.5∶ 9.5∶ 4.5∶ 0.5的二棕榈酰磷脂酰胆碱/二肉豆蔻酰磷脂酰甘油/单甲氧基-聚乙二醇(PEG)2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺/叶酸-PEG3350-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DPPC/DMPG/mPEG-DSPE/叶酸-PEGDSPE)以及摩尔比为1∶ 33的药物/脂质组成。脂质体的平均粒径为97.1nm，在4 ℃的稳定性至少达72 h。含有紫杉醇的FR靶向脂质体在KB细胞中显示出比非靶向对照脂质体高3.8倍的细胞毒性。将紫杉醇在脂质体制剂中的血浆清除曲线与在Cremophor EL制剂中进行比较发现，脂质体制剂具有比Cremophor EL中的紫杉醇(1.78 h)更长的终末半衰期(FR-靶向的和非靶向的脂质体半衰期分别为12.33和14.23 h)。该研究中，紫杉醇制剂具有相当大的稳定性和有利的药代动力学性质。

此外，在脂质体表面采用阳离子聚合物、亲水性非离子聚合物以及生物黏附剂进行修饰后，可克服口服药物吸收的黏液层屏障，提高药物的生物利用度[47]。

Takeuchi等[47]通过带正电荷的壳聚糖与带负电的脂质体表面之间的静电相互作用将壳聚糖包敷在脂质体表面构建成了壳聚糖-脂质体(CS-Lip)。该脂质体表面带正电荷，经口服后能黏附在肠壁黏液层上，延长其在肠道的滞留时间，提高了所负载的药物在机体中的吸收。相似地，在脂质体表面修饰亲水性非离子的长链聚合物如泊洛沙姆(Pluronic®)F127或聚乙二醇(PEG)后也能极大克服其在胃肠道中的黏液层屏障[48]，其机制是该种脂质体可以较易穿透黏液层到达肠上皮细胞，进而促进药物的吸收。Chen等[49]研究表明Pluronic®F127修饰脂质体在大鼠肠黏液层的扩散效率是未修饰脂质体的5～7倍。

尽管脂质体由于大小、表面电荷以及膜流动性的可控，作为口服给药制剂备受青睐，但脂质体制剂物理和化学稳定性不好使它们容易发生意外泄漏或使药物在体内达到目标位点之前过早释放仍是限制其发展的重要障碍。因此，优化脂质体的制备工艺、增强脂质体在体内外的稳定性将是今后的研究重点。

2.3 无机纳米粒

近年来，无机纳米材料因具有结构稳定、粒子大小及形态控制简单、易于表面功能化、具有较大的比表面积等优势在化疗药物递送方面的应用越来越受到重视。

介孔二氧化硅纳米粒(MSN)是研究较为广泛的一种无机纳米材料。它是一种粒径为10～600 nm、孔径为2～50 nm的SiO2粒子，具有较大的比表面积、较高的比孔容和载药量、均一可调的孔径及较好的生物相容性和稳定性[50]。Tian等[51]通过简易接枝的策略将pH敏感的聚合物聚丙烯酸(PAA)封端在介孔二氧化硅孔口处，构建了一个新型的pH敏感的口服药物传递系统，结果表明：PAA固定在二氧化硅孔口处可作为控制药物分子进出的孔隙通道的守门人，该载体具有较高的载药量(785.7 mg/g)、优良的pH敏感性和良好的生物相容性。在胃环境中(pH=2)，PAA变得皱缩，塌陷在二氧化硅孔口处形成一个致密的屏障，因此，抗肿瘤药物阿霉素(DOX)被稳定地封装在介孔二氧化硅孔隙通道，当到达结肠环境后(pH=7.6)，PAA变得膨胀起来，介孔二氧化硅孔道打开，进而促使DOX快速释放。

Wang等[52]将阳离子细胞穿透肽修饰纳米硅载体表面，随后利用亲水性的琥珀酰酪蛋白(SCN)遮住细胞穿透肽。琥珀酰酪蛋白(SCN)是胃液惰性的天然材料，可在肠道中被特异性降解，因此，该材料在胃中保护载体免受恶劣的胃环境损坏，而到达肠道中后被特异性降解，从而暴露出细胞穿透肽，进一步促进纳米载体在黏液层的渗透，增加纳米载体粒的跨膜转运。该二氧化硅纳米颗粒的粒径约180 nm，对抗肿瘤药物紫杉醇的负载量高达50%。该纳米递送载体采用双层修饰策略，不仅可以防止药物在胃环境中的过早泄露，而且具有高效的黏液层穿透能力。琥珀酰酪蛋白在肠道中被胰酶降解后，纳米载体暴露出带正电荷的细胞穿透肽，与上皮细胞膜表现出强烈的相互作用，并促使其被细胞摄取的量增加了5倍。药代动力学研究表明，与口服Taxo®相比，该载紫杉醇的口服纳米载体的绝对生物利用度高达40%，药时曲线下面积(AUC)增加了7.8倍。

金是一种很稳定的无机材料，纳米金是直径为几纳米到上百纳米的金粒子，由于金粒子处于纳米级别，因而其物理化学性质、光学效应、尺寸效应和表面效应都具有独特的性能[53]。此外，金纳米粒还具有良好的生物相容性，低细胞毒性，通过巯基化作用和置换反应，表面易于被修饰，利用光热效应杀死肿瘤细胞等优点，因此广泛应用于药物和基因的递送[54-55]。近年来，金纳米粒也被逐渐运用于抗肿瘤药物的口服递送。Kang等[56]制备了一种用于治疗结直肠癌肝转移的AKt2 siRNA递送载体，采用乙二醇壳聚糖-牛磺胆酸结合物包裹AuNP-siRNA结合物，从而避免siRNA被胃肠降解，提高纳米粒在肠细胞的主动转运及在结直肠癌肝转移的聚积。实验结果显示，动物模型在口服给药后，能减少AKt2的产生，并引发肿瘤细胞凋亡。

无机纳米粒作为新型给药系统，其多种制剂如磁性纳米粒(MNPs) 、介孔二氧化硅纳米粒(MSNs) 以及金纳米粒(GNPs)等因独特的优点而颇具开发前景。此外，相比有机高分子纳米材料，无机纳米粒不仅在靶向递送、显影成像等方面表现优异，还可以利用其独特的光、电、磁学性能直接杀死肿瘤细胞，从而与药物发挥协同治疗作用。相信在不久的将来，无机纳米粒在抗肿瘤药物的口服给药途径中将取得更辉煌的成就。

3 结论和展望

纳米药物递送系统作为一种口服递药系统，已展现出独特的促进抗肿瘤药物口服吸收的能力，并在过去的几十年里取得了十分显著的进展。纳米药物递送系统在一定程度上可以提高难溶性抗肿瘤药物的成药性，避免药物在胃环境中的酸或酶降解，也可以改善药物在胃肠道滞留，增加肠上皮细胞的吸收。但是大量数据也表明，目前纳米药物递送系统仍停留在实验阶段，常见的纳米递送载体还存在各自的缺陷，如一些聚合物胶束结构不稳定，在通过胃部时会受到胃液和消化酶的作用发生部分解体，导致药物过早泄露。而一些无机纳米粒进入机体后，生物降解性不好，不能完全被机体降解，长期给药后导致无机纳米粒的蓄积等。此外，在临床的开发及工业化生产上，纳米药物递送系统仍存在着许多亟需克服的难题。尽管如此，鉴于纳米药物递送系统的独特优势，相信随着国内外纳米技术以及肿瘤病理学和分子生物学等领域研究的不断深入，纳米药物递送系统在口服给药途径中前景广阔。