生物医用材料及其产业现状*

魏利娜，甄珍，奚廷斐

(1.中国食品药品检定研究院医疗器械检定所，北京 102629； (2.国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京 100087； (3.北京大学深圳研究院深圳市人体组织再生与修复重点实验室，深圳 518057)

1 引 言

有关生物医用材料最早的记载是3000多年前古埃及人用棉花纤维、马鬃缝合伤口，2000年前古罗马人、中国人用黄金修补牙齿，中世纪的欧洲人还曾将肠线用作缝合线[1]，而现代意义上的生物医用材料学仅起源于上世纪40年代中期。至今不到100年间，随着医学水平的提高以及人类生活质量的改善，生物医用材料学也从最早的生物惰性材料，发展到生物活性材料，再到如今的生物可降解材料。伴随着生物技术的蓬勃发展和重大突破，生物医用材料已经成为了各国科学家竞相进行研究和开发的热点。

2 生物医用材料

2.1 概述

人们一直试图对快速发展的生物医用材料下定义，然而说法不一、解释各异。目前比较公认的定义是：生物医用材料又称生物材料，是用于诊断、治疗、修复或替换人体组织和器官或增进其功能的一类新材料，可以是天然的，也可以是合成的，或是它们的复合[2]。这里需要指出的是，生物医用材料是保障人类健康的必需品，但不是药物，其作用不必通过药理学、免疫学或代谢手段实现，为药物所不能替代，却可与之结合，促进其功能的实现。生物医用材料作为研究医疗器械和人工器官的基础，按国际惯例其管理划属医疗器械范畴，所占医疗器械市场份额大于40%。

生物医用材料可按不同方法分成不同种类，生物惰性材料、生物活性、生物可降解材料不仅是生物医用材料发展经历的不同阶段，也是一种分类方法。还可以按材料的组成和性质将其分成：医用金属材料、医用无机非金属材料、医用高分子材料、生物衍生材料以及医用复合材料。另外，根据生物医用材料应用的不同，可将其分为：骨科植入材料、心血管材料、牙科材料、血液净化材料、生物再生材料、医用导管和医用耗材等。

2.2 生物医用材料学科发展

上世纪60年代开始，人们首先根据生物相容性对传统工业化材料进行研究筛选，开发了第一代生物医用材料，并将其应用于临床，以骨钉、骨板、人工关节、人工血管、人工晶体和人工肾等为代表。第一代生物医用材料具有一个共性：生物惰性，即在生物体内能保持稳定，几乎不发生化学和降解反应，通常只是在植入体表面形成一层包被性纤维膜，与组织间的结合主要是靠组织长入其粗糙不平的表面或孔中，从而形成一种物理嵌合。部分氧化物陶瓷、医用碳素材料、及大多数医用金属和高分子材料都是生物惰性材料。第一代生物医用材料制备的各种医疗器械至今仍在临床大量使用[3]。

上世纪80年代中期，生物活性玻璃、生物陶瓷、玻璃-陶瓷及其复合物等多种生物活性材料开始应用于整形外科和牙科。因这些生物活性材料本身无毒，又具有高度的生物相容性，且在体内可与组织发生化学反应，被称为第二代生物医用材料。除具有生物活性外，第二代生物医用材料的另一优势在于材料在体内具有可控的降解性，即随着机体组织的逐渐生长，植入的材料不断被降解，并最终完全被新生组织替代，在植入部位和宿主组织间不再有明显的界面区分。第二代生物医用材料以生物活性玻璃、羟基磷灰石和可吸收缝线为代表。

尽管第一代和第二代生物医用材料在临床的成功应用对患者意义重大，很大程度上改善了生活质量，然而任何用于修复和恢复机体的生物医用材料只能作为暂时性的替代品，植入失败后需要重新接受修复手术。于是上世纪90年代后期，人们把重心转移到基于生物学方法进行组织修复和再生上来，开始第三代生物医用材料的研究。

第三代生物医用材料将生物活性材料与可降解材料这两个独立的概念结合起来，在可降解材料上进行分子修饰，与细胞整合素结合，诱导细胞增殖、分化，以及细胞外基质的合成与组装，从而启动机体的再生系统，属于再生医学范畴。基于细胞、分子水平的第三代生物医用材料将在产生最小损伤的前提下，为原位组织再生和修复提供科学基础。第三代生物医用材料以组织工程支架材料、原位组织再生材料、可降解复合细胞和/或生长因子材料等为代表[2]。

尽管前沿研究正在取得重大进展，但是由于技术及其他原因，传统材料至少仍将是未来20～30年内生物医用材料产业的基础和临床应用的重要材料。传统生物医用材料生物学性能的改进和提高，亦是当代生物医用材料发展的另一个重点。生物医用材料植入体内与机体的反应首先发生于植入材料的表面/界面，即材料表面/界面对体内蛋白/细胞的吸附/黏附。传统材料的主要问题是对蛋白/细胞的随机吸附/黏附，包括蜕变蛋白的吸附，从而导致炎症、异体反应、植入失效。控制材料表面/界面对蛋白的吸附、进而细胞行为，是控制和引导其生物学反应、避免异体反应的关键。因此，深入研究生物医用材料的表面/界面，发展表面改性技术及表面改性植入器械，是现阶段改进和提高传统材料的主要途径，也是发展新一代生物医用材料的基础。

可以预料，在未来20～30年内，生物医用材料和植入器械科学和产业将发生革命性变化：一个为再生医学提供可诱导组织或器官再生或重建的生物医用材料和植入器械新产业将成为生物医用材料产业的主体；表面改性的常规材料和植入器械作为其重要的补充。保守估计，2030年左右两者可能促使世界高技术生物医用材料市场增长至8,000余亿美元。

3 生物医用材料产业现状

3.1 全球生物医用材料产业现状

随着社会经济的发展，生活水平的提高，以及人口老龄化、新技术的注入，生物医用材料产业正在成长为世界经济的支柱性产业。据麦姆斯咨询报道，2016年，全球生物医用材料市场规模为709亿美元，预计2021年将达到1491.7亿美元，2016～2021年的复合年增长率为16%。其中，骨科植入材料占据了全球生物医用材料市场的头把交椅，市场占有率为37.5%。心血管材料占据生物医用材料市场的36.1%，仅次于骨科材料，这是由于心血管疾病是全球的头号死因，全世界每年死于心血管疾病的人数高达1 500万人，占全球死亡总数的20%～30%。牙科材料既包括用于牙齿修复、正畸的材料，也包括近些年发展比较迅速的牙种植体材料。血液净化材料主要是通过体外循环吸收血液中的毒物、病毒等，以治疗尿毒症、脓血症、红斑狼疮及深度重度病人等，其治疗作用其他方法难以替代。生物再生材料是指采用组织工程学技术，用于治疗、修复和替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，属于再生医学范畴，是材料、医学、生物学等学科结合的产物。医用导管是医疗行业使用较多的产品之一，在医用耗材中占34%的份额。到2020年，全球医用导管的市场规模将可能超过400多亿美元。医用耗材是一个非常宽泛的概念，除了以上介绍的材料外，还包括敷料、止血材料、医用粘合剂、注射器械、缝合线、防粘连材料、防护材料等。

生物医用材料产业的一大特点是学科交叉多、知识密集。其发展需要上、下游知识、技术和相关环境的支撑，多数聚集在经济、技术、人才较集中或临床资源较丰富的地区。如美国集聚于技术资源丰富的硅谷、128号公路科技园、北卡罗来纳研究三角园，以及临床资源丰富的明尼阿波利斯及克利夫兰医学中心等；德国聚集于巴州艾尔格兰、图林根州等地区；日本聚集于筑波、神奈川、九州科技园等。因此，产业高度集中(垄断)，产品多样或多角化是生物医用材料产业发展的又一特点和趋势。

行业集中度或垄断度不断提高也是生物医用材料产业发展的重要特点和趋势。2014年世界医疗器械产业由约30 000个医疗器械公司构成，其中90%以上为中小企业。发达国家的中小企业主要从事新产品、新技术研发，通过向大公司转让技术或被大公司兼并维持生存。大规模产品生产及市场运作基本上由大公司进行。不同于我国医疗器械企业“多、小、散”，发达国家的医疗器械产业已形成“寡头”统治的局面，全球市场也呈现类似的格局。2014年，排名前50位的跨国大公司占有全球医疗器械市场的85%，其中排名前25位的公司占有75%；例如DePuy，Zimmer，Stryker，Biomet，Medtronic，SynthesMathys和Smith&Nephew约占有全球骨科材料和器械市场的75%。为提高市场竞争力，保持优势，世界医疗器械行业的兼并和整合一直在进行。

从区域来看，全球生物医用材料市场分为四个主要地区：北美、欧洲、亚太地区和世界其它地区。2016年北美占据全球生物医用材料市场的最大份额。但是，预计亚太地区在未来几年将以最高的复合年增长率成长。该地区的高增长可归因于人口老年化的增长，以及印度和中国心血管和骨科疾病发病率的增加。下面介绍我国生物医用材料产业现状。

3.2 我国生物医用材料产业现状

我国生物医用材料研制和生产迅速发展，初具规模，现已经成为一个新兴产业，总产值增长率远高于国民经济平均发展速度。整体而言，我国现代生物医用材料产业主要特点有以下几方面[4]。

(1)产业高速发展：据统计数据显示，2010年我国生物医用材料市场规模约670亿元，发展到2016年增长至1,730亿元左右，增长了158.21%；近几年增速呈加快趋势，目前年增长已达20%左右，高于全球生物医用材料市场增长率。我国2017年医疗器械市场延续了近几年的高增长趋势，预计2019年市场规模将达到6,000亿元左右。这是由于近年来，我国居民收入水平、卫生费用支出持续稳定上升。居民对医疗消费能力和消费意愿的上升，无形中推动了生物医用材料的发展。另一方面，我国人口老龄化加速，将长期利好生物医用材料的发展。这是因为老年人易发肌体组织和器官病变，单纯依靠传统的治疗模式难以解决组织和器官缺损修复等诸多根本问题。而新型生物医用材料，具备组织相容性、力学顺应性和组织诱导性好以及无免疫排斥反应等优点，可有效减轻病人疼痛，改善患者术后生活品质。

(2)国际市场地位不断提高：2013年我国医疗器械进出口总额从2006年的105.52亿美元增长到341.4亿美元，其中进口额从36.81亿美元增长至149亿美元，出口额从68.71亿美元增长至193.4亿美元。不过，我国出口产品以低值耗材为主，约占全球医用耗材市场份额的50%。

(3)科学技术创新能力和产业技术层次快速提升：作为生物医用材料产业基础的“中国生物材料科学与工程”极为成功地登上了世界舞台，显著标志是四年一次的世界生物材料大会第九次大会于2012年6月在我国成都举行，四川大学的张兴栋院士在2016年被选为国际生物材料学会联合会主席。近十年来我国已初步形成以国家工程(技术)研究中心、企业创新中心、省部级工程中心和重点实验室为核心的、包括200余个单位的生物医用材料科技创新体系；研发工作已从分散、重复逐步集中于学科和产业发展的方向和前沿，从跟踪、仿制开始进入原始创新。与此相应，一批国际生物医用材料前沿产品，如组织诱导性骨和软骨、组织工程制品、全降解支架、植入性生物芯片、脑刺激电极、生物人工肝等几乎与国际研发同步或领先作出了样品，为进一步实施产业化、发展新的产业奠定了基础。一些原为进口品垄断市场的中高端产品近年来逐步实现了国产替代。

(4)管理日趋规范和完善：生物医用材料的使用直接关系到人的生命安全，生物安全性和可靠性，是其临床应用关注的首要问题。我国政府十分重视医疗器械和生物医用材料产品的质量，国务院已于2014年颁布了新版《医疗器械监督管理条例》，国家食品药品监督局制定了一系列规章和规范性文件，努力完善产品标准，市场准入及上市后监督管理规范，并尽量使之与国际接轨，促进行业的国际化和实现医疗器械国际贸易的真正平等。

为完善生物医用材料产品标准确保产品质量，国家已相继建立了13个与生物医用材料相关的技术标准化委员会，负责标准的制订和修订。我国早在20世纪80年代就是国际标准化组织(ISO)成员，享有直接参与对口国际标准草案投票的权力，国际标准取标率已近80%，促进了医疗器械产品标准的国际化。

医疗器械检验机构是行政管理的技术支撑。目前经国家药监局认可的医疗器械检测机构已达到56家，基本满足了我国医疗器械检测和监督管理的需要。为确保产品质量的安全性和可靠性，从2008年起，国家食品药品监督管理局对生物医学材料和植入器械的第三类医疗器械强制要求建立和执行GMP质量管理体系，使产品标准和生产的质量管理符合国际规范，确保产品的质量和安全有效。

通过一系列措施的颁布和执行，我国生物医用材料的监督管理日趋完善，并正在加速与国际接轨。

当然，我国生物医用材料产业还存在一些问题，主要表现在：(1)产业规模小、技术装备落后、规模化生产企业尚未形成、缺乏市场竞争力；(2)科技成果转化能力低，产业技术创新能力不强，产品技术结构落后，技术高端产品70%以上依靠进口；(3)完整的产业链尚未形成；(4)缺乏产业化接轨机制，风险投资出口狭窄，融资渠道不畅通，缺乏成果产业化及企业技术改造资金等。

影响中国医疗器械行业发展的三大主要因素依然为政策、市场和新技术。为了加快生物医用材料的发展，国家出台了一系列鼓励和促进政策。《国家“十三五”科学和技术发展规划》提出将生物医用材料技术及相关产品列为重点发展领域，并提出在“十三五”期间重点突破生物医用材料及器械的优化设计和评测等关键技术。《“十三五”生物技术创新专项规划》提出，提升生物技术原创性水平、打造生物技术创新平台、强化生物技术产业化，到2020年，生物技术产业在GDP中的比重超过4%，实现生物技术领域整体“并跑”、部分“领跑”。《“十三五”生物产业发展规划》则明确提出，加速新材料技术应用，针对心脏科、骨科、眼科、耳鼻喉科等临床治疗需求，继续加快植入型心律转复除颤器、可降解血管支架、人工瓣膜、骨及周围神经等修复材料、人工关节、人工角膜、人工晶体、人工耳蜗等植(介)入医疗器械新产品的创新和产业化。针对器官修复等新技术的发展需要，推动生物技术与材料技术的融合，加速仿生医学、再生医学和组织工程技术的发展，推进增材制造(3D打印)技术在植(介)入新产品中应用。

我国2018年医疗器械市场的竞争将进一步激化。人工智能、3D打印、医疗机器人、石墨烯，纳米等新材料技术的发展，也将为医疗市场带来颠覆性革命。

4 生物医用材料产业发展趋势

生物医用材料产业的发展与相关领域先进技术的支持、强大的经济实力以及临床应用的要求密不可分。生物医用材料产品和相关技术具有更新换代速度快、科技含量高的特点，不断的技术创新和升级是其生存和未来发展的基础，只有拥有了先进的技术才能确保其产品的先进性和市场的垄断地位。现有的生物医用材料应用已取得了一定的成绩，但是面对临床应用表现出来的生物相容性差、使用寿命短及长时间功能缺失等问题仍无法解决，更是无法满足当代临床医学对组织及器官修复、个性化和微创伤治疗的需求。赋予材料全新的生物结构与功能活性，使其具有良好的生物相容性、生物安全性及复合多功能性，已成为生物医用材料发展重要的方向。

当代生物医用材料重点发展的产品和核心技术包括：(1)组织诱导性生物医用材料，以及赋予材料诱导组织再生的设计和工程化制备技术；(2)组织工程化产品；(3)材料表面改性以及表面改性植入器械的设计和制备的工程化技术；(4)用于微创或无创治疗的介/植入治疗器械和辅助器械；(5)生物衍生材料和生物人工器官；(6)纳米生物医用材料、植入器械和软纳米技术，包括纳米涂层等；(7)与信息和电子学技术相结合的有源植入或部分植入器械；(8)通用基础生物医用材料的原材料的开发和质量控制技术；(9)计算机辅助仿生设计及3D打印的生物制造及设备；(10)除上述产品外，生物医用材料和植入器械的灭菌、消毒、封装和储存技术，可生物降解和吸收的医用材料技术等亦是正在发展的关键技术。