阻塞性睡眠呼吸暂停低通气患者认知功能与脑结构变化研究

王丽飞， 关巍 综述 拉周措毛， 冯喜英 审校

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种以睡眠期间伴有打鼾以及不同程度的呼吸暂停、白天乏力、嗜睡为临床表现，导致睡眠结构片段化与间歇性低氧的睡眠障碍相关性疾病，可以发生氧化应激、炎症和内皮损伤，引起血管的重塑、动脉硬化等，是一种可以累及全身多系统的慢性疾病，同时是多种疾病(高血压/冠心病/脑卒中)的独立危险因素[1-2]。

随着肥胖和老龄化人群的增加，OSAHS发病率逐渐上升，男性患病率约为22%，女性为17%[3-4]，在65岁以上的老年人中的发病率更高。

大量研究发现OSAHS患者普遍存在认知功能障碍，而结构改变早于功能改变，因此，出现了许多应用于认知及临床疾病研究中的影像学技术主要为头颅MRI，逐渐成为脑功能与结构变化的重要研究手段之一。

OSAHS患者认知功能的变化

认知功能是指人脑加工、储存和提取信息的能力，主要包括知觉、记忆、注意、思维和想象等。任何引起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致认知功能方面的缺陷。以往的研究认为OSAHS与认知功能改变关系不大，一项1700例患者的调查显示OSAHS与认知功能之间无明显相关性，即使睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)>20次/h的患者，认知功能与OSAHS的严重程度仅呈轻微相关[5]；Yaouhi等[6]对一组中重度OSAHS患者的认知能力进行研究，包括注意力、工作记忆、思维灵活性、情景记忆等，这些患者仅显示了轻度记忆和运动障碍，与对照组相比无显著的认知功能损伤，作者认为是患者的认知储备功能起了保护作用。但近来越来越多研究表明，OSAHS与认知功能的损伤有关，认知功能障碍的程度随缺氧程度的加重而逐渐加重[7]，并被认为是神经退行性痴呆的危险因素之一。目前研究显示OSAHS对认知功能影响主要包括以下几个方面：执行功能、智力功能、注意力、记忆力等，其中，执行功能受影响最大[8]。

1.执行功能

执行功能是一种个体可以以一种连贯的方式使用基本技能，在复杂多变的环境中应对的功能，执行功能包括行为抑制、思维灵活性、工作记忆、流体推理能力、解决问题能力等方面。一项包括治疗后OSAHS患者1010人，健康对照组550人的包含35项研究Meta分析显示，OSAHS患者执行功能的以上5个方面均受损[9]，主要表现为OSAHS患者完成抑制相关的试验时，表现出更多的错误和反应时间增加[10]，完成迷宫试验有更多的脉冲错误发生[11]，思维灵活性下降[10]，工作记忆力下降，解决问题困难等[8]，且工作记忆是执行功能中最容易受损伤的。研究显示执行功能损伤与间歇性低氧及严重程度无相关性，而与日间睡眠密切相关[12]。

2.注意力

注意力是心理活动对一定信息或对象的指向和集中功能，包括持续、选择性和分散注意力。Meta分析显示OSAHS患者这3种注意力都受到损伤[13]。注意力下降使OSAHS患者在遇到刺激环境及应激状态时反应性降低[14]，并与其它认知功能损伤密切相关[15]。

3.记忆力

记忆力是对日常发生事件及经历时间及地点的回忆能力，或口头或视觉信息的记忆能力。OSAHS患者记忆力影响到的结论不完全一致，尚有争议。一项包括2294例未治疗的OSAHS患者与1364例对照的包含42项研究Meta分析显示[16]，OSAHS患者存在不同类型的口头或视觉信息记忆不足，OSAHS患者记忆口头信息的能力，无论是即刻还是延迟记忆、学习或识别能力均有损伤，但是对视觉信息的记忆，仅表现为即刻及延迟记忆损伤，学习和识别能力正常。

4.智力

对OSAHS对智力的影响的研究主要集中在儿童。研究显示打鼾与不打鼾儿童相比，多动症的发生率为39%和20%，注意力下降为33%和11%，数学成绩差为29%和16%，拼写障碍为33%和20%[17]。Nicoletta等[18]对41例原发打鼾伴轻度OSAHS儿童、36例中重度OSAHS儿童及83例对照组进行智商(intelligence quotient, IQ)测试，与对照组相比，睡眠呼吸紊乱儿童的总IQ、语言IQ及作业IQ均无显著性差异。但Ottavio[19]测定36例OSAHS、38例OSAHS并肥胖及58例对照组儿童IQ，发现在肥胖儿童，语言IQ与睡眠呼吸紊乱持续时间呈显著负相关，作业IQ及总IQ与体重指数和睡眠呼吸紊乱指数负相关。一项包括3个研究、254名OSAHS儿童扁桃体切除术对智商影响的Meta分析[20]提示手术后Stanford-Binet IQ较手术前显著增加(97.1 ±13.8 vs 100.7±11.1，P<0.0001)。

5.精神运动速度与精细协调

OSAHS患者的手灵巧度下降[10]，精细运动协调主要受慢性缺氧的影响，睡眠片段化的影响较小[21]。与对照相比，OSAHS患者的信息处理速度显著减慢[22]。

OSAHS患者认知损伤的机制

睡眠质量和结构的改变，导致夜间间断低氧，伴/不伴高碳酸血症，导致的脑血流、神经血管及调节功能、细胞氧化还原状态、炎症反应等的变化与认知损伤可能有关。轻度的、短时间的、低频率的睡眠呼吸暂停不会对脑造成损害，脑组织可发生有益的和适应性的反应，类似于缺血预适应[23]，而慢性的、中至重度、高频率的间歇低氧导致脑组织的损伤。

1.神经炎性反应

间歇低氧情况下，炎症基因转录发生改变，炎症标记物的表达增加，血浆C反应蛋白、白介素-6及肿瘤坏死因子-α增加与OSAHS患者白天嗜睡相关[24]，暴露于间歇低氧条件下的大鼠脑组织环氧酶-2和肿瘤坏死因子-αmRNA表达增加[25,26]。星型胶质细胞和小胶质细胞在脑炎性反应中起重要作用。正常情况下，小胶质细胞对于合成和释放生长及营养因子具有监督作用，在严重而持久的低氧情况下，小胶质细胞被激活，表现为毒性及促炎作用，导致海马的凋亡、损伤突触的可塑性和认知功能，低氧时海马和皮质内前列腺素E2浓度增加伴多不饱和脂肪酸脂质过氧化反应，敏感脑组织内羰基化和亚硝基化诱发的氧化损伤增加白天过度嗜睡[27]。OSAHS患者单核细胞内、皮质和脑干的小胶质细胞Toll样受体增加，而Toll样受体已被证实与炎性、神经变性性疾病如血管性痴呆及阿尔茨海默病等有关[28]。慢性间歇低氧时与神经变性和轴突障碍有关的脑淀粉样物质的生成和Tau蛋白磷酸化增加[29]。

2.氧化应激

OSAHS低氧再氧合导致氧化和抗氧化系统的失衡，导致氧化应激，激活和加速过氧化损害和炎性反应[30]。一系列的转录因子被激活，包括低氧诱导因子1-α(HIF-1α)，核因子-2(Nrf2)、激活蛋白1(AP1)、核因子Κβ(NFΚβ)[31]，最终导致组织、细胞损伤，破坏内皮和神经元的完整性，特别是在海马和额叶皮质，影响认知功能。

3.脑血流动力学

低氧血症刺激血管收缩和红细胞增加，血液黏滞度升高，血液流动性减慢，血流量减少，加重脑组织缺氧，还可导致血小板的活化，红细胞增多和血小板活化是脑静脉血栓形成的重要危险因素[32]，间歇低氧导致OSAHS患者发生无症状中风的机会增加[23]。

4.影响脑认知功能其他因素

5-HT广泛分布在人体中枢及外周组织中，又名血清素，其在大脑皮质及神经突触内水平很高，是一种抑制性神经递质。5-HT参与睡眠呼吸暂停中枢调控，有研究显示，OSAHS患者认知功能与5-HT水平呈负相关。研究表明持续性的低氧可引起血脑屏障的改变[30]，在OSAHS患者和间歇性低氧的动物模型中的发现周期性的间歇性低氧可以通过分子反应扰乱血脑屏障[34]，从而干扰患者的认知功能。

OSAHS患者大脑结构的变化

OSAHS患者脑组织的损伤，累及多个脑部区域，杏仁体、海马、岛叶皮层、海马旁回的灰质及额颞叶等区域与OSAHS认知损伤有关。Yaouhi等[22]发现在没有明显认知功能损害的患者，其脑内多个区域的灰质量和代谢水平已经发生改变，提示大脑结构的改变发生于明显的神经认知损伤之前。

1.海马与海马旁回的灰质

Meta分析发现OSAHS患者的海马及海马旁回的灰质不正常与功能变化密切相关[35-36]，临床前研究还强调了海马及海马的形成是对OSAHS结构和功能异常的重要节点。海马的主要功能为短期记忆储存与空间学习能力[37]，对缺氧极度敏感，睡眠过程中的间歇性低氧与睡眠结构片段化均可导致海马区和脑前额皮质区(尤其是灰质体积的减少)的脑神经功能紊乱，这两个区域与学习、注意、记忆、执行功能相关[38]。大鼠脑中发现海马是缺氧和高碳酸血症发作最强烈和容易受到影响的区域，因为它对缺氧和小血管的神经支配及其敏感，研究表明杏仁核和海马的异常功能连通性可能与抑郁症中功能障碍的相互作用，这可能与OSAHS中的情绪记忆障碍有关[39]。此外，在OSAHS患者中已经报道了海马和小脑之间的异常连接，这可能于关联学习的分布式记忆系统的改变有关，有一项Meta分析发现OSAHS患者海马旁回的灰质有萎缩可能与认知功能损伤相关[39]。

2.杏仁核

研究发现杏仁核是受OSAHS慢性过程影响最重要的的结构之一，尤其是杏仁核的基底外侧核，除了具有情绪处理的功能外,还参与空间和运动学习。在OSAHS的儿童中，在观察同情形的场景下，OSAHS的严重程度预示了左侧杏仁核的伤害敏感度[40]。在动物试验中，杏仁核已经被证明对于学习过程和压力诱导的调理是至关重要的。动物研究表明基底外侧杏仁核内的促肾上腺皮质激素释放因子受体参与调节睡眠中的恐惧条件改变[41]。目前OSAHS患者的精神病理学病例越来越多，研究表明杏仁核在调节瞬间警觉性反应的作用，强调其对焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍中病因学的重要性。焦虑及创伤后应激障碍的功能影像学的Meta分析中发现，杏仁核的基底部分改变可能为多动症的重要的基础病因之一[42]。最新研究表明杏仁核参与了积极和消极情绪的调节，它的功能障碍可能导致各种精神障碍[43]。因此杏仁核在OSAHS患者中的重要性不应该被忽视。

3.岛叶皮层

神经解剖学上岛叶皮层在几个神经通路的汇合处均有联系，它和几乎所有的皮层关联区密切相关，已被证明可以从皮质区域和丘脑中获得感觉，体觉和内感受器的输入，它也与内侧颞叶，杏仁核和基底神经节相互连接。长期以来所有这些投入的整合都可能为人类的现象学经验提供神经基础，进一步强调了这种结构的重要性。研究显示，与健康对照组相比，OSAHS患者具有中央岛叶的低活化。对岛叶皮层的功能组织和专业化的新见解表明，岛内的每个部分在几乎所有被调查的任务领域中都有不同程度的参与，包括涉及语言、记忆、感觉和情感处理，而这些功能在OSAHS患者均有异常或不同程度的缺陷。新出现的证据表明岛叶皮层特殊部分的非典型改变是参与许多神经精神障碍(包括阿尔茨海默病和抑郁症)的特征[44]；在OSAHS的患者中，局限性的岛叶皮层变薄已被报道[45]。因此，OSAHS的适应不良导致的塑性变化对脑功能的影响已不容忽视。

4.前额皮质区

大脑的前额皮质区承担特殊的执行功能，研究表明在OSAHS 患者中存在脑前额皮质区的功能紊乱，在一项行CPAP治疗OSAHS患者以恢复认知功能的研究中发现效果并无明显改善，提示可能与慢性重复性的缺氧导致大脑前额神经不可逆转的损伤有关[46]。

OSAHS患者神经影像学方法

近年来，脑结构与功能的影像学技术迅猛发展，目前多用MRI阐明脑认知与大脑结构变化的关系。临床常用的有以下4种脑结构检查方法。

1.扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI为目前唯一可以无创性探究活体内白质纤维束完整性的成像技术，其最常用的参数有表观扩散系数(apparent diffusion coeffcient，ADC)和各向异性分数(fractional anisotropy，FA)，其中ADC反映水分子的扩散速度和范围；FA主要反映水分子扩散的各向异性,两者可以定量评估白质纤维束微观结构的完整性。使用DTI对遗忘型轻度认知障碍患者进行检查，发现有明显的脑白质纤维束的改变[47]。

2.基于体素的形态学测量

基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)是一种非侵入性的、用自动和定量的方法来揭示脑白质与脑灰质密度与体积不同的技术。应用VBM方法将阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者和健康老年人相比[48]，发现患者的灰质体积明显减少，尤以内侧颞叶和海马体积减小最为敏感。

3.功能性磁共振成像( functional magnetic resonance image，fMRI)

fMRI实现了对中枢神经系统进行形态与功能相结合的显像研究，是对生理活动的变化或异常引起的血氧含量的变化进行测量的一种技术。OSAHS患者睡眠时反复发生的低氧血症导致脑低氧，从而导致相应脑区血氧含量较正常脑区低，在接受外界刺激时，低氧脑区激活程度较正常脑区明显减弱，在功能成像上就会显示为相对的低激活状态[49]，使大脑的特定区域更敏感和更定量的可视化。对25例中重度OSAHS患者及25例健康志愿者进行fMRI检查，结果显示患者组与对照组相比，右侧额中回等脑区的局部一致性减低，右侧岛叶等脑区的低频振幅值减低，右侧额下回等脑区的低频振幅比率值减低[50]。

4.磁共振波谱(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)

1H-MRS作为一种活体分析组织代谢和生化改变的无创成像技术，能在发生形态学改变之前从代谢角度评价脑损伤的程度，通过检测中枢神经系统重要代谢产物，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、胆碱(choline，Cho)和肌酸(creatine，Cr)及其比值变化来评估脑代谢的改变情况，这些变化与OSAHS的认知功能与严重程度密切相关。Kamba等[51]研究发现中重度OSAHS患者的脑白质NAA/Cho值显著低于轻度OSAHS患者和对照组。Algin等[52]应用MRS、DWI和T2成像等3种成像方法分析OSAHS病人脑结构损伤，研究发现额叶灰白质NAA/Cr值减低、额叶白质NAA/Cho值减低、丘脑Cho/Cr值升高，而DWI和T2上均未发现显著性差异，表明MRS对于揭示OSAHS隐匿性脑改变较另外两种技术更为敏感，MRS能够揭示患者脑结构的代谢损伤。Kamba等[53]发现OSAHS患者的脑白质NAA/Cho值与AHI呈显著负相关。Bartlett等[54]也发现海马Cr水平减低与疾病严重程度存在显著相关性。

OSAHS患者由于间歇性缺氧与睡眠结构紊乱，导致脑结构改变，进而引起认知功能改变，给患者及其家人和社会带来严重负担。目前关于OSAHS认知功能与脑结构改变多为单一影像学研究，具体关系尚不明确。鉴于此，可以尝试多种方法联合探索OSAHS患者中枢神经系统的改变，从而对OSAHS高危人群进行筛查，以便早期诊断并治疗。

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