定量动态增强磁共振成像在骨与软组织肿瘤中的应用

李佳璐， 李鹍， 丁莹莹

磁共振成像(MRI)在肿瘤的诊断、治疗决策制定、疗效评估及长期管理中具有其他检查方法不可替代的作用，近年来随着MR软硬件的不断发展及越来越多的新技术在临床上的应用，MRI不仅能进一步改善影像质量，显示更精细的解剖细节，而且功能MRI技术已经实现定量或半定量地反映细胞水平的组织信息。动态增强 MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)指通过注射小分子钆类对比剂，引起不同组织的信号变化，在灌注程度和渗透性不同的组织中测量毛细血管通透性及灌注分布情况，从而进行成像的技术[1]。作为一种成熟的MRI检查方法，DCE-MRI有定量和半定量两种分析方式，定量DCE-MRI由于能更有效地评价肿瘤组织微血管的状态，而成为近年肿瘤影像研究的热点。虽然目前定量DCE-MRI已广泛应用于前列腺癌[2]、乳腺癌、胶质瘤等肿瘤病变中，但该技术在骨与软组织肿瘤相关研究中的应用尚属新兴领域，其可行性及有效性尚需进一步研究和探讨。本文就定量DCE-MRI的技术概况及其近年来在骨与软组织肿瘤中的应用进展进行综述。

定量DCE-MRI技术概况

1.定量 DCE-MRI与肿瘤微血管环境评估

在传统的临床肿瘤诊断与评估中，影像医生通过观察病灶形态学特征及其改变判断肿瘤进展程度及治疗效果，然而随着新辅助化疗、靶向治疗、基因治疗等多种肿瘤治疗方法在临床中的应用，单纯观察形态学改变已不能满足准确评价病灶变化的要求，其敏感度和特异度有较大的局限性。大量研究发现肿瘤组织的血供及血管状况与肿瘤的发生、进展和远处转移密切相关。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是已发现的最有效地促进血管内皮细胞生成的因子之一，微血管密度(micro-vessel density，MVD)是评估病灶内微血管生成水平的金标准，因此可以用于评估肿瘤微血管环境。目前，临床通过病理取材后免疫组织化学方法，可以检测肿瘤的MVD和VEGF表达水平[3]，但其为条件严格的有创性取材，在临床上难以用于随访。相比之下，定量DCE-MRI具有对血管外细胞外间隙(extravascular extracellular space，EES)内的对比剂敏感的特性，可反映组织灌注程度、微血管通透性及EES的大小[4]。动态磁敏感对比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)对血管内对比剂敏感，可以反映组织内的血流量和血管容量等血管灌注信息[5]。然而病灶治疗后导致的肿瘤组织坏死、钙化会产生磁敏感伪影[6]，且由于对比剂渗漏、血管扩张样改变等因素可能会干扰血管灌注的情况，也使DSC-MRI存在一定的局限性。而定量DCE-MRI可以克服这些局限性，具有无创性、可重复性、磁敏感伪影干扰小、无对比剂灌注偏差等优点，在临床评估肿瘤血管微环境方面有更为广泛的应用价值[6-7]。

作为DCE-MRI分析方式之一，半定量方式通过量化分析动态增强扫描获得的组织时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve，TIC)，可以比较客观、综合地反映病灶血流动力学特征。常用的半定量参数有曲线下面积、强化峰值、血流量、血容量、平均通过时间、达峰时间及上升或下降斜率等[1]。半定量分析应用简便，量化指标较为明确，能比较客观地描述曲线形态，但其无法反映组织中对比剂浓度，且易受扫描参数序列的影响，从而无法监测组织药物代谢动力学信息。

定量DCE-MRI技术基于对充盈顺磁性对比剂的组织扫描时T1弛豫时间大幅缩短的原理，使用重复成像的方式记录组织内信号强度的变化，动态监测对比剂在体内的吸收、代谢等药物代谢动力学过程[8]，从而反映肿瘤药物代谢动力学特性[9]，因此定量DCE-MRI能够更准确、直观地描述肿瘤微血管生成情况及功能状态[10]。

2.定量DCE-MRI原理与药物代谢动力学模型

定量DCE-MRI原理是通过静脉注射小分子细胞外对比剂(如Gd-DTPA)后，利用快速T1加权成像序列对兴趣区(region of interest，ROI)进行快速连续动态扫描，持续监测肿瘤内对比剂的时间-信号强度变化，然后运用目前公认的Tofts等药物代谢动力学模型，量化对比剂在血管内、组织间隙两个空间之间流动的比例，结合TIC进行定量计算，最终得到相应的定量血流参数。药物代谢动力学模型分析可使DCE-MRI成像空间分辨力达到毫米级，从而可以使用参数来量化组织内亚结构间对比剂浓度变化的关联性[11]。

目前，Tofts两室药物代谢动力学模型是应用最为广泛的四参数模型[12]，两室指血管内和EES两种组织间隙。对比剂经静脉注射入血管内为第1室，由于组织灌注和微血管的通透性，对比剂通过血液循环到达EES，即第2室。对比剂在血管腔内和EES是双向流通的，可在两个方向上实现线性交换过程。Tofts等[13]对定量DCE-MRI的4个参数给出了标准化定义：对比剂从血浆渗透至EES的容量转移常数Ktrans(/min)、EES容积分数Ve、血浆容积分数Vp以及对比剂从EES返回至血浆的速率常数Kep(Kep=Ktrans/Ve，0

龚威等[14]采用定量DCE-MRI评价抗血管生成药物Endostar对兔VX2骨肿瘤模型血管生成改变的影响，结合MVD、VEGF病理免疫组化检测证实定量DCE-MRI参数与MVD、VEGF表达水平呈正相关，可以反映肿瘤血管生成情况。随着肿瘤进展，肿瘤组织对氧和营养的需求增加，肿瘤微环境因乏氧等改变而产生组织乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，该因子是促进VEGF生成的重要诱导因子[15]。综上所述，定量DCE-MRI参数与MVD[8,16]、VEGF[17]具有相关性，能够直接反应肿瘤的血流灌注及乏氧情况。由此可以推断，定量DCE-MRI监测肿瘤微血管环境改变可以达到对肿瘤诊断、疗效评估及远期管理的目的。

定量DCE-MRI在骨与软组织肿瘤中的应用

传统的X线、CT及MRI等常规影像学检查在诊断骨与软组织肿瘤中能较好的反映肿瘤的形态、密度或信号特征及邻近组织的改变，但很多种类的骨与软组织肿瘤在形态上有相似的影像学表现，难以鉴别。定量DCE-MRI技术因能准确地反映肿瘤微环境特征及动态变化而被用于鉴别肿瘤的良恶性，辅助引导病理穿刺活检诊断，评估骨与软组织肿瘤治疗效果，监测肿瘤复发及并发症情况[18]。

1.骨与软组织肿瘤良恶性的鉴别

恶性肿瘤微环境具有乏氧、弱酸性等特点，同时癌基因激活表达等情况均可诱导VEGF表达增加，从而刺激肿瘤内生成大量异常血管。新生肿瘤微血管由于迂曲而不规则、基底膜不完整及内皮细胞间隙增宽，导致肿瘤血管阻力和微血管通透性增加。因此，反映肿瘤区域组织灌注和血管内皮细胞完整性的定量DCE-MRI参数随之发生改变[19]。

Fayad等[18]对经病理证实的骨肉瘤和高分化的软组织肿瘤采用定量DCE-MRI分析，结果显示恶性肿瘤组Ktrans值较高。张晶等[9]回顾分析34例骨肌系统肿瘤证实恶性肿瘤的Ktrans、Kep值均高于良性肿瘤和交界性肿瘤，Ve值高于良性肿瘤而与交界性肿瘤差异无统计学意义，该学者分析认为肿瘤细胞增殖越旺盛，其诱导微血管生成的能力越强，新生血管的异型性越大，导致其微循环灌注及渗透性增高，故而同一种病理类型的肿瘤病变级别越高、分化程度越低，其血管壁的通透性和EES容积增大，Ktrans和Ve值升高[20]。在一项采用半定量DCE-MRI联合常规MRI鉴别软骨瘤和软骨肉瘤的研究中，常规MRI增强后强化程度较邻近肌肉组织增强高出一倍以上，并且DCE-MRI的TIC上升斜率达4.5(=76°)以上时诊断软骨肉瘤的敏感度为100%，特异度为63.3%，与病理结果相比，影像医生诊断软骨瘤和软骨肉瘤的符合率可达93.4%[21]，因此常规MRI结合DCE-MRI对于软骨肉瘤诊断更有优势。Lang等[22]比较分析了发生于中轴骨的13例脊索瘤以及26例巨细胞瘤患者的常规MRI和定量DCE-MRI影像，发现两者在发生部位、膨胀性骨质破坏、椎体压缩程度、椎旁软组织肿块及纤维性隔膜等形态方面有很大的差异，100%的脊索瘤含软组织密度灶，明显高于58%的巨细胞瘤含软组织成分，差异具有统计学意义(P=0.007)，69%的脊索瘤含有纤维性隔膜(P<0.001)，通过决策树分析表明根据是否含有纤维性隔膜和原发部位，鉴别诊断脊索瘤和巨细胞瘤符合率为79%。定量DCE-MRI显示巨细胞瘤Ktrans值及Kep值较脊索瘤明显升高，差异具有统计学意义(P<0.001)，以Kep=0.43/min为阈值界限，定量DCE-MRI鉴别诊断巨细胞瘤和脊索瘤的敏感度和特异度分别为100%和92%，符合率为95%。

2.MRI引导下的骨与软组织肿瘤的穿刺活检

在肿瘤诊断中，病理诊断始终是“金标准”，病理取材技术发展经历了从手术取材确诊到开放活检取材，再到微创穿刺活检取材的过程，其发展趋势是微创、安全、精准，这一要求有赖于辅助引导穿刺定位技术的发展与创新。定量DCE-MRI也为引导肿瘤穿刺活检提供了新的方法，一项针对53例软组织肿瘤在MRI引导下穿刺活检的研究表明[23]，结合定量DEC-MRI，可以更加安全、精准地取材到最高级别恶性分期的病变区域。该研究报道了53例取材采用分阶段扫描的方式实现结合灌注影像的MRI引导针芯穿刺活检，具体操作方法如下：首先患者行常规MRI平扫、DCE扫描及增强扫描，选择横轴面强化最明显的层面进行定量DCE-MRI图像后处理，获得伪彩图，选择DEC-MRI伪彩图反映灌注信号最强的区域作为取材区域，在患者病灶相应位置的皮肤表面放置标记。之后患者在MRI平扫横轴面T2WI序列实时引导下针芯穿刺取材区域获得活检样本。最终95%病例可以明确地诊断出组织来源，91%病例可以诊断肿瘤分期。相比传统的超声和CT引导下穿刺活检，定量DCE-MRI引导病理取材具有可以更精确定位到病变集中区域的优势，蕴含巨大的应用潜力，但如何克服穿刺设备外加磁场对取材的干扰，实现影像引导实时化，是MRI引导下穿刺技术在临床广泛应用需要解决的问题[24]。

3.对新辅助化疗疗效的评价

自1979年Rosen等[25]提出了新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)概念，即强调术前化疗在辅助化疗治疗决策中的作用，经过40余年的发展和完善，NAC已经成为骨肉瘤等相当多种类的骨与软组织肿瘤治疗首选方案[26]。通过术前化疗，大部分原发灶内的肿瘤细胞坏死，肿瘤周围炎性水肿反应区和肿瘤新生血管消失。肿瘤内微环境变化与以上化疗后改变密切相关，定量DCE-MRI可以精确反映肿瘤内血流灌注情况，因此为NAC疗效提供了新的影像学依据。

Alic等[27-28]在人体及动物模型上均证实了在NAC后肿瘤组织对化疗反应良好组和无反应组中，定量DCE-MRI参数能够测量和评估实验模型中微血管短时间内的改变。定量DCE-MRI在乳腺癌等其他肿瘤的NAC评价中已经广泛应用，Drisis等[29]比较不同亚型乳腺癌新辅助化疗疗效，发现Ktrans值在不同亚型中是否降低与预后相关。另有研究认为Ve值升高对新辅助化疗后疗效评估的意义尚有争议，李瑞敏等[30]采用定量DCE-MRI评估24例乳腺侵润性导管癌患者新辅助化疗疗效，动态监测NAC前、第2个疗程后及化疗结束的术前三个时间点病灶变化情况，根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)将患者分为有效组和无效组，发现有效组中Ktrans、Kep值在2个疗程后及化疗结束时均有明显下降，且差异有统计学意义(P<0.05)，Ve在第2个疗程结束后均值较治疗前略有升高，化疗结束时较治疗前有所降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)。而目前关于定量DCE-MRI评价骨与软组织肿瘤新辅助化疗疗效的相关研究报道较少，下文将就近年来已有报道简要分析。

在一项针对69例接受NAC的非转移性骨肉瘤患者的研究表明[31]，Ktrans、Kep、Ve、Vp等多个定量DCE-MRI灌注参数值在NAC有反应组中均明显下降。而Ktrans、Vp、Kep值在有反应组和无反应组中差异有统计学意义，说明在这三个参数可以反应病灶组织学改变。同时采用Kaplan-Meier模型估计无事件生存期(event-free survival，EFS)分布，通过分析与化疗前后各项定量DCE-MRI参数的相关性，发现化疗前低Ktrans值和低Ve值患者的EFS更长，其中Ve值差异具有统计学意义(P=0.02)，此外化疗前Ve值与总生存天数也有明显相关性(P=0.03)，故Ve值可以作为无事件生存期和总生存天数的早期预测因子。因此DCE-MRI可以为预测新辅助化疗反应良好组无事件生存期和总生存天数提供依据。类似的结论在一项针对14例骨肉瘤患者的小型研究中亦有报道[32]，新辅助化疗后DCE-MRI评估病灶组织学反应良好组中至少60%的病例病灶区出现增强期强化减低的表现。Merz等[33]通过采用定量DCE-MRI无创性评估91例新诊断的多发性骨髓瘤患者治疗前、后骨髓微环境改变，结果显示无论是与有33例健康志愿者的空白对照组的定量DCE-MRI参数值相比，还是与自身对照，治疗后高Kep值与总生存期缩短明显相关(P=0.02)，定量DCE-MRI参数评估新发骨髓瘤治疗后缓解及预后有一定意义。以上研究结果均证实了定量DCE-MRI在治疗前后参数改变与肿瘤组织反应及微循环改变有关联。

4.肿瘤复发的鉴别诊断、并发症评估及疗效预测

定量DCE-MRI不仅可以应用于肿瘤的诊断及新辅助化疗疗效评估，在骨与软组织肿瘤转归过程中还可以有更广泛的应用，如鉴别术后结节瘢痕和肿瘤复发，肿瘤相关并发症评估，以及结合治疗效果对远期转归进行预测。

定量DCE-MRI对鉴别术后结节性瘢痕和肿瘤复发有重要作用。Del等[34]应用定量DCE-MRI回顾性分析了37例患者，准确识别出其中6例发生软组织肿瘤复发，鉴别诊断肿瘤复发的特异度达到97%。然而，MRI并不是监测术后无症状的软组织肿瘤患者复发情况的常规复查项目，有研究统计114例患者中只有1例(0.9%)选择定期MRI复查[35]。因此，考虑到地区发展和经济条件等因素，在CT、超声等其他临床常用影像检查技术已经可明确诊断复发的前提下，定量DCE-MRI用于评估肿瘤复发的应用推广价值有待进一步探讨。

Merz等[36]对131例新发腰椎多发性骨髓瘤患者治疗后采用定量DCE-MRI评价预后及并发症情况，通过动态监测骨髓微环境的改变发现高Kep值与椎体高度丢失、骨折等有恶化征象的并发症密切相关(P=0.007)，定量DCE-MRI作为无创性工具评价多发性骨髓瘤全身预后和椎体并发症有重要价值。

Anzidei等[37]应用MRI引导下聚焦超声技术治疗23例有明显症状的乳腺癌骨转移患者，随访受检者治疗后1、3、6个月内疼痛症状的改善情况并进行定量DCE-MRI检查，最终根据视觉模拟量表评分将患者分成明显缓解组、部分缓解组及无缓解组，定量DCE-MRI显示明显缓解组治疗后Ktrans值明显改变(P<0.01)，治疗后3个月Ktrans值平均降低52.65%，而在无缓解组该数值基本不变。该研究表明定量DCE-MRI部分参数在治疗进程中可以作为预测疗效反应的客观影像学指标。

DCE-MRI成像技术在骨与软组织肿瘤的应用前景

基于骨与软组织肿瘤其内部形态学改变缓慢的特点和多种新型治疗方法的出现，常规影像检查已经不能满足准确评估治疗后病灶转归的要求，定量DCE-MRI的技术优势在骨与软组织肿瘤中的应用有重要意义[38]。相较于半定量DCE-MRI的客观局限性，定量DCE-MRI因能更精确反映肿瘤微环境改变并评估肿瘤生长侵袭情况，在未来肿瘤研究中有更广阔的应用前景。多参数定量评估为实现更加特异性地诊断，更敏感地监测治疗效果并辅助临床制订更精准的治疗计划提供了可能。但定量DCE-MRI在各类骨与软组织肿瘤应用中的扫描方法、对比剂种类与浓度及后处理条件等方面尚处于研究阶段，缺乏统一标准，有待进一步探索。

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